Descoperirea medicamentelor abordează descoperirea genelor Tinte moleculare pentru tratamentul cancerului

park

Biografie:

Andrei V. Gudkov, dr., DSci, un preeminent cercetător în domeniul cancerului a fost numit vicepreședinte senior, tehnologie de cercetare și inovare; Președinte al Departamentului de biologie a stresului celular și membru al echipei de conducere pentru Institutul Național al Cancerului (NCI), Centrul de Cancer Grant Grant de la Roswell Park Comprehensive Cancer Center în 2007. El este responsabil pentru dezvoltarea bazelor de cercetare de bază și translaționale al programului de biologie a stresului celular în deteriorarea și repararea ADN-ului, terapia fotodinamică, stresul termic și hipoxic și modulația imună. În calitate de vicepreședinte senior, el îl va asista pe președinte și CEO în dezvoltarea și implementarea planurilor strategice pentru noi programe științifice și va spori colaborările în cadrul programelor de cercetare cu centrele academice regionale și naționale, precum și cu industria.

Înainte de a se alătura Roswell Park, Dr. Gudkov a ocupat funcția de președinte al Departamentului de genetică moleculară de la Lerner Research Institute, Cleveland Clinic Foundation și profesor de biochimie la Case Western University. A obținut titlul de doctor în Oncologie Experimentală la Centrul de Cercetare a Cancerului, URSS și un Doctorat în Științe (D.Sci) în Biologie Moleculară la Universitatea de Stat din Moscova, URSS. Este autorul sau coautorul a 135 de articole științifice și deține 27 de brevete.

Poziții

Roswell Park Comprehensive Cancer Center
  • Vicepreședinte senior, tehnologie de cercetare și inovare
  • Catedra, Biologia stresului celular
  • Catedra familiei Garman în biologia stresului celular

fundal

Educatie si antrenament:

  • Dr. - Oncologie experimentală, Centrul de cercetare a cancerului, URSS
  • DSci - Biologie moleculară, Universitatea de Stat din Moscova, URSS

Prezentare generală a cercetării:

Identificarea și direcționarea genelor legate de cancer

Laboratorul meu este angajat într-un program amplu de cercetare care implică mai multe ramuri de studiu distincte, dar foarte integrate. Identificăm noi gene asociate bolii și descifrăm mecanismele moleculare de activitate ale produselor lor ca potențiale ținte pentru modularea terapeutică de către molecule mici sau peptide. Accentul nostru este pe dezvoltarea și aplicarea de noi tehnologii pentru descoperirea funcțională a genelor, ceea ce va duce la proiectarea de noi abordări terapeutice pentru tratamentul cancerului.

Abordări noi de descoperire genică

Laboratorul nostru folosește metodologia Elementului supresor genetic (GSE), care poate identifica genele care sunt responsabile de fenotipuri recesive și sunt astfel nedetectabile printr-o selecție directă pozitivă a bibliotecilor de expresie. Elementul cheie al acestei tehnici este crearea de biblioteci de ADNc fragmentate aleatoriu care sunt selectate pentru GSE-uri biologic active care codifică fie ARN antisens inhibitor, fie mini-proteine ​​trunchiate dominante-negative.

Abordarea GSE poate genera represori genici din gene cunoscute și poate identifica gene necunoscute, a căror suprimare este asociată cu anumite modificări fenotipice selectabile. Cu GSE, putem izola genele implicate în reglarea creșterii negative și pe cele care acționează ca supresoare tumorale, sensibilitate la medicamente sau gene pro-apoptotice. Abordarea GSE a dezvăluit noi gene care controlează uciderea celulelor mediată de droguri. Mai exact, am identificat proteina motorie kinesină ca un mediator al sensibilității celulare la stresul genotoxic printr-un nou mecanism care implică efectul „spectator” în populațiile de celule tratate cu medicamente.

Programul nostru vizează identificarea factorilor care determină acest nou tip de răspuns la stres celular. O nouă genă supresoare tumorale candidate (TSG), ING1, a fost, de asemenea, izolată prin tehnica GSE. ING1 codifică mai multe proteine ​​conservate evolutive implicate în reglarea creșterii celulare, probabil prin medierea cooperării dintre calea p53 și complexul de deacetilare a histonelor. Fenotipul șoarecilor knockout deficienți de Ing1 a confirmat funcția supresoare tumorale a acestei gene. O ramură a programului nostru de descoperire a genelor este dedicată izolării noilor gene virale anti-apoptotice, deoarece potențialul conduce la noi mecanisme celulare care controlează moartea celulară programată. Trei proteine ​​anti-apoptotice au fost identificate printre polipeptidele codificate de poliovirus; mecanismele moleculare de activitate ale unuia dintre ele determină rezistență la factorul de necroză tumorală (TNF) prin eliminarea receptorului TNF de pe suprafața celulei. Această descoperire prezintă un nou mecanism de control al virusului asupra morții celulare. Programul nostru este extins pentru a analiza alți paraziți și țintele acestora în mașina apoptotică a gazdei.

Recent, am dezvoltat o nouă metodologie genetică funcțională, abordarea de selecție-scădere (SSA), care permite o selecție funcțională directă a clonelor care suprimă creșterea sau ucid din bibliotecile de expresie. Considerăm SSA instrumentul nostru major pentru descoperirea genelor și îl aplicăm pentru a izola noi gene legate de cancer pentru viitoarele medicamente care vizează.

Rolul p53 în cancer

Studiile noastre p53 se concentrează pe mecanismul și rolul acestui TSG în modul în care țesuturile normale răspund la stresul genotoxic asociat cu tratamentul cancerului. Studiile noastre anterioare au arătat specificitatea țesutului apoptozei mediate de p53 și rolul său major în determinarea sensibilității la radiații a mamiferelor. Am definit p53 ca determinant al efectelor secundare ale tratamentului cancerului; noul concept terapeutic - care vizează p53 pentru suprimarea terapeutică - a fost justificat prin izolarea unui inhibitor mic de p53 cu molecule mici care salvează șoarecii de la doze letale de iradiere gamma.

Analiza unui model animal de cădere a părului indusă de chimioterapie (alopecie) a indicat faptul că p53 joacă un rol major în acest efect secundar comun, deschizând astfel un alt domeniu pentru aplicarea clinică a inhibitorilor p53.

Mecanismele specificității țesuturilor ale răspunsului p53 sunt abordate prin analiza bazată pe microarrays cDNA a genelor responsive p53 specifice țesutului. Această direcție a studiilor este legată de identificarea de noi markeri tumorali printre genele aflate sub controlul negativ al p53, un mecanism pe care l-am arătat a fi o posibilă cauză de bază a expresiei crescute a antigenului specific prostatei.

Rolul apoptozei dependente de p53 și al stopării creșterii și interacțiunea p53 cu alte căi de semnalizare (TNF, Fas, șoc termic etc.) în determinarea funcției sale de supresie tumorală este analizat în mai multe sisteme model. Impactul funcției distincte p53 (adică controlul opririi creșterii sau apoptozei) asupra activității sale supresoare tumorale este în curs de investigare. Am arătat că controlul radiosensibilității țesuturilor de către p53 in vivo nu implică inhibitorul CDK cu receptivitate p21/waf1 p53. S-a constatat că inducerea apoptozei este dispensabilă pentru controlul stabilității genomice mediat de p53; mai mult, suprimarea apoptozei dependente de p53 de către Bcl-2 întârzie progresia tumorii prin eliminarea avantajelor selective pentru celulele cu deficit de p53 instabile genetic.

După ce am definit deja ING1, sindromul Bloom și proteinele SUMO ca interactori p53, continuăm căutarea modulatorilor celulari ai expresiei și funcției p53 printre proteinele care interacționează cu p53; mai mulți candidați suplimentari sunt în studiu.

Programul de descoperire a drogurilor

Programul nostru de descoperire a medicamentelor implică căutarea de noi inhibitori de p53 și testarea potențialelor aplicații terapeutice ale acestora pentru reducerea efectelor secundare ale tratamentului cancerului și, eventual, a altor patologii care implică stres inductor de p53. Se bazează pe crearea de noi sisteme de citire bazate pe celule și screening-ul de mare viteză al substanțelor chimice cu proprietățile biologice dorite.

De asemenea, izolăm o nouă clasă de molecule mici care acționează ca modulatori ai transportorilor multi-medicamente care pot schimba foarte mult tiparul de rezistență încrucișată, inclusiv capacitatea de a-și spori activitatea împotriva anumitor compuși. Se abordează mecanismele moleculare de activitate ale compușilor nou izolați, precum și domeniile terapeutice pentru aplicațiile lor practice.