Boala de depozitare a glicogenului de tip I.

Introducere

Boala de stocare a glicogenului de tip I (GSD I), cunoscută și sub numele de boala Von Gierke, este o tulburare moștenită cauzată de deficiențele enzimelor specifice din calea metabolismului glicogenului. A fost descris pentru prima dată de Von Gierke în 1929, care a raportat glicogen hepatic și renal excesiv în rapoartele de autopsie a 2 copii. Cuprinde 2 subtipuri majore, GSD Ia și GSD Ib. [1] În GSD Ia, există o deficiență a enzimei glucoză-6-fosfatază (G6Pase) care scindează glicogenul de glucoză, ducând astfel la hipoglicemie și acidoză lactică. [2] Pacienții cu GSD 1b au activitate enzimatică G6Pase normală, dar prezintă o deficiență a enzimei transportoare, glucoză-6-fosfat translocază (G6PT). [1] Pacienții prezintă manifestări de hipoglicemie și acidoză metabolică de obicei în jurul vârstei de 3 până la 4 luni. La pacienții suspectați de boală, testarea genetică este investigația la alegere pentru confirmarea diagnosticului. Tratamentul dietetic previne hipoglicemia și îmbunătățește speranța de viață a pacienților. Cu toate acestea, pentru a preveni complicațiile pe termen lung, cum ar fi adenoamele hepatice și insuficiența renală, se dezvoltă modele animale de GSD I pentru a studia mai atent boala și a dezvolta noi strategii de tratament, cum ar fi terapia genică. [3]

boala

Etiologie

GSD Ia rezultă din mutații ale genei G6PC de pe cromozomul 17q21 care codifică G6Pase-o subunitate catalitică. GSD Ib rezultă din mutații ale genei SLC37A4 de pe cromozomul 11q23.3. [1]

Epidemiologie

Incidența GSD I în populația generală este de 1/100.000, cu GSD Ia și Ib predominante în 80% și, respectiv, 20%. Populația evreiască Ashkenazi are o prevalență de 5 ori mai mare comparativ cu restul populației. [1]

Fiziopatologie

Enzima G6Pase este exprimată în principal în ficat, rinichi și intestin. Are locul activ pe partea luminală a reticulului endoplasmatic (ER). Glucoza-6-fosfat translocază este responsabilă pentru translocarea glucozei-6-fosfat (G6P) din citoplasmă în lumenul ER. Complexul G6Pase și G6PT catalizează etapa finală atât a glicogenolizei, cât și a gluconeogenezei pentru producerea glucozei. Deficiența oricăreia dintre ele determină acumularea de glicogen și grăsimi în ficat, rinichi și mucoasa intestinală. [1] [3]

Histopatologie

Disponibilitatea secvențierii genetice face inutilă biopsia hepatică. Cu toate acestea, o biopsie poate fi comandată de către gastroenterolog, având în vedere hepatomegalia. Evaluarea histologică a ficatului arată hepatocite umplute cu glicogen, care este periodic acid Schiff pozitiv și diastază sensibilă. [4]

Istorie și fizică

Unii pacienți cu GSD I pot prezenta hipoglicemie și acidoză lactică în perioada neonatală. Cu toate acestea, este mai probabil să prezinte la vârsta de 3 până la 6 luni hepatomegalie și/sau semne și simptome de hipoglicemie, inclusiv convulsii. Simptomele hipoglicemiei apar cu intervale crescute între furaje. Uneori, sugarul poate rămâne asimptomatic și poate prezenta ficatul mărit și abdomenul proeminent. Cei rămași netratați vor dezvolta un aspect similar cu cel observat în sindromul Cushing, cum ar fi statura scurtă, fața rotundă și obrajii plini. Ei nu reușesc să prospere împreună cu dezvoltarea motorului întârziată. Leziunile cerebrale rezultate din episoadele hipoglicemiante recurente pot duce la dezvoltarea cognitivă anormală. În plus, pacienții cu GSD Ib prezintă infecții bacteriene recurente datorate neutropeniei. [1] [2]

Evaluare

Rezultatele inițiale de laborator la pacienții cu GSD I vor prezenta hipoglicemie, acidoză lactică, hiperuricemie, hipercolesterolemie și hipertrigliceridemie. În afară de acestea, pacienții cu GSD Ib vor avea neutropenie variind de la agranulocitoză ușoară până la completă.

La un pacient suspectat de GSD I, trebuie evitat un test de stimulare a glucagonului. Crește riscul de acidoză acută și decompensare, provocând o creștere semnificativă a lactatului din sânge, cu o creștere mică sau deloc a concentrației glicemiei.

În locul biopsiei hepatice invazive, testarea genetică moleculară neinvazivă care include secvențierea genetică completă a genelor G6PC (GSD Ia) și SLC37A4 (GSD Ib) este preferată pentru confirmarea diagnosticului. Analiza secvenței are o rată de detecție de până la 100%, dar poate rata anumite mutații atât ale genelor G6PC, cât și ale genului SLC37A4. Pentru astfel de cazuri se utilizează tehnici cum ar fi PCR cantitativă, PCR cu rază lungă de acțiune, amplificarea sondei dependente de ligatura multiplexă, matricea țintită sau analiza comparativă de hibridizare genomică.

Prima alegere pentru a confirma suspiciunea clinică a GSD I este analiza mutației. După excluderea pacienților cu neutropenie, se efectuează secvențierea completă a G6PC. În timpul disponibilității țesutului biopsic hepatic, activitatea enzimei G6Pase este analizată pentru a confirma diagnosticul. [1]

Tratament/Management

Principalele ținte pentru gestionarea GSD I sunt prevenirea tulburărilor metabolice acute, prevenirea complicațiilor acute și pe termen lung, realizarea unei dezvoltări psihologice normale și o bună calitate a vieții. Schimbările de dietă și stil de viață sunt făcute pentru a preveni preocuparea principală a bolii, hipoglicemia. Monitorizarea glicemiei împreună cu parametrii de laborator ar trebui să continue, deoarece odată cu creșterea în creștere, nevoile nutriționale ale copilului se schimbă. Postul trebuie evitat și se recomandă hrănirea frecventă mică, bogată în carbohidrați complecși, împreună cu fibre. Carbohidrații ar trebui să compună 60% până la 70% calorii. [1] Fructoza și galactoza nu sunt metabolizate în glucoză-6-fosfat din cauza deficitului enzimei. Prin urmare, se recomandă o dietă săracă în fructoză și zaharoză, cu limitarea aportului de galactoză și lactoză la o porție pe zi. [5]

La început, sugarii sunt hrăniți la cerere cu bază de soia, fără zahăr, la cerere, la fiecare 2 până la 3 ore. Odată cu creșterea duratei de somn a sugarului (mai mult de 3 până la 4 ore), este important să se evite hipoglicemia în timpul postului peste noapte. Trezirea sugarului la fiecare 3 până la 4 ore pentru a monitoriza glicemia și a da furaje este dificilă. Prin urmare, este important ca părinții să fie instruiți în introducerea unui tub nazogastric (NG) sau un tub G trebuie plasat chirurgical. Acest lucru permite părinților să administreze furaje mai ales atunci când copilul este bolnav sau refuză să mănânce.

La pacienții cu GSD I, amidonul de porumb a fost utilizat pentru tratamentul hipoglicemiei, deoarece digestia sa lentă asigură o eliberare constantă de glucoză. Acest lucru menține nivelurile de glucoză pentru perioade mai lungi de timp. La copii mici, se recomandă 1,6 g de amidon de porumb pe kg de greutate corporală la fiecare 3 până la 4 ore. În timp ce copiilor mai mari, adolescenților și adulților li se administrează 1,7 până la 2,5 g de amidon de porumb pe kilogram de greutate corporală.

Toți pacienții cu GSD I ar trebui să poarte o brățară de alertă medicală. Împreună cu monitorizarea glicemiei, un contor de lactat poate fi un instrument bun pentru a alerta părinții, în special în perioade de urgență. Hipoglicemia trebuie tratată imediat cu o sursă de glucoză cu acțiune rapidă, cum ar fi amidon de porumb sau polimeri de glucoză preparați comercial sau tablete de glucoză diabetice fără prescripție medicală.

Pacienții cu GSD Ib prezintă un risc crescut de infecții la locul chirurgical pentru tubul G din cauza neutropeniei. Prin urmare, factorul de stimulare a coloniei de granulocite (G-CSF) este administrat înainte de a plasa un tub G. Pacienții care primesc G-CSF au nevoie de o evaluare completă a numărului de sânge (CBC) lunar, împreună cu măsurarea splinei.

Pentru a evita defecțiunile pompei și tuburile ocluse sau deconectate, se recomandă ca măsuri de siguranță dispozitive de udare a patului care detectează vărsarea de formulă pe pat, alarme ale pompei de perfuzie, adaptoare de siguranță, conectori și bandă pentru tuburi. Limitarea alimentelor bogate în lactoză și zaharoză, cum ar fi fructe, sucuri și lactate, pune un copil în pericol de deficiență nutrițională. Copilul trebuie evaluat cu atenție, iar dieta trebuie completată cu micronutrienți adecvați.

Citratul oral sau bicarbonatul sunt utilizate pentru a trata pacienții cu acidoză lactică persistentă. Acești agenți alcalinizează urina și reduc riscul de urolitiază și nefrocalcinoză. Alopurinolul reduce nivelurile de acid uric prevenind atacurile recurente de gută. Cu toate acestea, în timpul unui atac acut, Colchicina este preferată. [1]

Hiperlipidemia a arătat doar un răspuns parțial la intervenția medicală cu statine, niacină, fibrați și ulei de pește, împreună cu intervenții dietetice, cum ar fi consumul de lapte triglicerid cu lanț mediu. Rezolvarea sa a fost raportată cu transplant hepatic. [6] [7]

Începând cu copilăria, măsurarea sistemică a tensiunii arteriale trebuie verificată la fiecare vizită la cabinet, în timp ce creatinina serică este evaluată la fiecare 3 până la 6 luni pentru a monitoriza funcția renală. Pacienții cu microalbuminurie persistentă trebuie tratați cu un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) pentru a preveni agravarea funcției renale. [8] O ecocardiografie este recomandată la fiecare 3 ani, începând după primul deceniu de viață sau mai devreme, în prezența simptomelor pentru a depista hipertensiunea pulmonară.

Pacienții cu GSD I au hepatomegalie universal datorită depunerii de grăsime și glicogen în ficat. Leziunile hepatice frecvente observate la pacienții cu GSD Ia includ infiltrarea grasă focală, dispariția grasă focală, hiperplazia nodulară focală, pelioza hepatică, adenomul hepatocelular (HCA) și carcinomul hepatocelular (HCC). Prin urmare, un test al funcției hepatice trebuie repetat la fiecare 6 până la 12 luni. Transplantul hepatic este o opțiune pentru pacienții cu leziuni multifocale în creștere care nu răspund la tratamentul primar. [1]

Conform orientărilor pentru gestionarea GSD I publicate de studiul european colaborativ [8], se recomandă următoarele ținte biomedicale:

  • Glicemie preprandială mai mare de 3,5 până la 4,0 mmol/L (63 până la 72 mg/dL)
  • Raport lactat/creatinină în urină mai mic de 0,06 mmol/mmol
  • Concentrația serică de acid uric în intervalul normal ridicat pentru vârstă
  • Exces de bază de sânge venos mai mare de - 5 mmol/L și bicarbonat de sânge venos mai mare de 20 mmol/L (20 meq/L)
  • Concentrația serică a trigliceridelor mai mică de 6 mmol/L (531 mg/dL)
  • Concentrație normală de alfa-1 anti-tripsină fecală pentru GSD Ib
  • Indicele masei corporale (IMC) între 0,0 și +2,0 abateri standard

Diagnostic diferentiat

Este important să se diferențieze GSD I de alte boli care prezintă hepatomegalie și sau hipoglicemie. [1]

  • GSD 0 (deficit de glicogen sintază)
  • GSD III (deficit de enzimă de ramificare a glicogenului)
  • GSD IV (deficit de enzimă de ramificare)
  • GSD VI (deficit hepatic de fosforilază)
  • GSD IX (formă hepatică a deficitului de fosforilază kinază)
  • GSD XI (sindromul Fanconi-Bickel din cauza deficitului de proteină transportoare de glucoză 2)

Tulburări ale gluconeogenezei (deficit de fructoză-1,6-bifosfatază)

Boală hepatică primară (Hepatită)

Boala Niemann-Pick B.

Intoleranță ereditară la fructoză

Studii pertinente și studii în curs

Terapia dietetică este prima linie de tratament pentru pacienții cu GSD I. Cu toate acestea, pentru a preveni complicațiile pe termen lung ale bolii, cum ar fi adenomul hepatocelular (HCA), carcinomul hepatocelular (HCC), insuficiența renală, printre altele, terapia genică la modelele animale de GSD. arată potențial pentru viitorul proces pe oameni. [3]

Oncologie medicală

Cea mai probabilă etiologie pentru HCC este transformarea adenoamelor în carcinom. La astfel de pacienți, diagnosticul de HCC este dificil din cauza abundenței adenoamelor care face biopsia dificilă, împreună cu nivelurile normale de biomarkeri, cum ar fi fetoproteina și antigenul carcinoembrionar. [9] Prin urmare, pentru detectarea precoce a adenoamelor hepatice, se recomandă ultrasunetele ficatului la fiecare 12 până la 24 de luni până la vârsta de 16 ani, care este apoi urmată de CT sau RMN la fiecare 6 până la 12 luni. Dacă se detectează un adenom hepatic, examenele cu ultrasunete hepatice sau RMN se repetă la fiecare 3 până la 6 luni. Datorită riscului crescut de a dezvolta HCA, femeile cu GSD I ar trebui să evite contracepția orală combinată.

Complicații

Pacienții cu GSD I pot dezvolta tulburări de sângerare din cauza funcției trombocitare afectate. Există, de asemenea, un risc crescut de osteoporoză și fracturi din cauza deficitului de vitamina D. De aceea, se recomandă monitorizarea de rutină a nivelurilor de vitamina D, împreună cu scanările cu absorbție de raze X cu energie duală (DXA), pentru a monitoriza densitatea osoasă și necesitatea suplimentării cu vitamina D.

Insuficiența renală poate apărea din cauza disfuncției tubulare sau glomerulare renale proximale. Producția de eritropoietină (EPO) scade odată cu înrăutățirea funcției renale mai ales atunci când rata de filtrare glomerulară (GFR) scade sub 50 ml/min/1,73 m. Astfel, pacienții dezvoltă apoi anemie a bolilor renale cronice care pot fi exacerbate în continuare prin deficit de fier, acidoză metabolică cronică sau diateză sângerândă. Pacienții anemici sunt tratați cu terapie EPO după ce îi depistează pentru deficiență de fier și își completează depozitele de fier. Pacienții cu niveluri necontrolate de lactat din sânge, lipide serice și acid uric prezintă, de asemenea, un risc crescut de nefropatie care poate necesita transplant renal. Prin urmare, se recomandă o examinare ecografică anuală a rinichilor după primul deceniu de viață.

Hiperlipidemia severă și hipertrigliceridemia (mai mare de 1000 mg/dl) cresc riscul formării xantomului, pancreatitei acute și aterosclerozei timpurii.

Alte complicații includ menoragia și ovarele polichistice la femei și guta de la hiperuricemie.

În plus, pacienții cu GSD Ib prezintă un risc crescut de enterocolită asemănătoare bolii Crohn și hipotiroidism. [1]

Descurajarea și educația pacientului

Consilierea genetică a părinților, deoarece fiecare frate al unui pacient afectat are o șansă de 25% de a fi afectat și o șansă de 50% de a fi purtător asimptomatic. [1]

Îmbunătățirea rezultatelor echipei de asistență medicală

Terapia dietetică menține nivelul de glucoză din sânge al pacientului și reduce simptomele timpurii. Cu toate acestea, pentru a evita complicațiile pe termen lung, cum ar fi HCA, HCC și insuficiența renală, terapiile genetice din modelele de șoareci GSD I au arătat o promisiune. La începutul anului 2018, FDA a aprobat primul studiu clinic de terapie genetică la Connecticut Children's Medical Center și UConn Health.