REVIZUIESTE ARTICOLUL

  • Articol complet
  • Cifre și date
  • Referințe
  • Citații
  • Valori
  • Reimprimări și permisiuni
  • PDF

Abstract

Principala abordare a obezității și a diabetului de tip II este de a dezlega mecanismele implicate în absorbția nutrienților și în alocarea combustibilului. În condiții de supra-nutriție, celulele trebuie să facă față unei multitudini de semnale extracelulare generate de modificările încărcăturii de nutrienți, mediul hormonal, profilul advers de citokine/adipokine și procesele de apoptoză/anti-apoptoză. Până în prezent, studiile au demonstrat că printre toți nutrienții, lipidele și carbohidrații joacă un rol regulator major în transcrierea genei enzimelor glicolitice și lipogene, insulinei și adipokinelor. Acești nutrienți își exercită în principal efectele prin expresia genică a proteinelor de legare receptive la steroli 1 și 2 (SREBP) și ținta mamiferelor de rapamicină (mTOR). Se știe că excesul de țesut adipos conferă un risc semnificativ mai mare de boală coronariană. Administrarea rapamicinei a atenuat în mod eficient inflamația, a inhibat progresia și a îmbunătățit stabilitatea plăcilor aterosclerotice la modelele animale. Aici discutăm calea mTOR și mecanismele moleculare ale inhibitorilor mTOR, ipotezând un posibil rol protector în ateroscleroză, luând în considerare și studiile clinice anterioare care subliniază rolul lor opus.

articolul

Mesaje cheie

O abordare terapeutică surprinzătoare a CAD este propusă pe baza mecanismelor descoperite recent.

Sindromul metabolic și riscul bolilor cardiovasculare

Pentru început, kinazele N-terminale Jun (JNK), cunoscute și sub numele de kinazele MAP activate prin stres (SAPK), aparțin familiei kinazelor MAP, care reglează procesele de bază în țesutul adipos, ficatul, mușchii, celulele beta și endoteliul. . Deși mai multe rapoarte au dezvăluit rolul critic al JNK în inducerea apoptozei (Figura 1), o multitudine de dovezi au demonstrat, de asemenea, un rol pentru JNK în îmbunătățirea proliferării și supraviețuirii celulare (5). Recent s-a demonstrat că un inhibitor pan-JNK cu molecule mici, administrat pe cale orală și comparat cu rimonabantul și rosiglitazona, a afectat semnificativ parametrii precum adipozitatea, nivelurile de glucoză și sensibilizarea la insulină fără niciun efect asupra enzimelor hepatice, stabilind astfel rolul pentru JNK ca o țintă utilă pentru SM legată de o stare prediabetică (6). O oligonucleotidă antisens specifică JNK1 a fost studiată pe ob/ob și modele de șoarece obez induse de dietă. S-a observat o îmbunătățire remarcabilă a sensibilității la insulină, a adipozității, a glucozei și a nivelului de colesterol plasmatic, fără niciun impact negativ asupra parametrilor de laborator hepatici. Scăderea greutății corporale și a adipozității au fost atribuite creșterii combustibilului/ratei metabolice și scăderii lipogenezei (7).

Publicat online:

Figura 1. JNK, factori apoptotici, chaperonine (HSP-70) și citokine (TNF-α) implicate în moartea celulară.

Figura 1. JNK, factori apoptotici, chaperonine (HSP-70) și citokine (TNF-α) implicate în moartea celulară.

Care este mecanismul comun prin care derivații lipidici, prin modularea funcției macrofagelor, promovează instabilitatea plăcii în peretele arterial, afectează capacitatea de reacție la insulină și contribuie la ficatul inflamator? În discutarea mecanismului molecular cheie al activării lipidice a căilor pro-inflamatorii (JNK, factorul nuclear-kappaB (NF-kappaB)), rolurile jucate de receptorul activat de proliferator și receptorul ficatului X α, sau de receptorii nucleari - lipide ar trebui luați în considerare senzorii care leagă metabolismul lipidic și inflamația (8).

Ateroscleroza începe ca inflamație locală a pereților arterelor la locurile de flux perturbat. Se crede că JNK se numără printre principalii regulatori ai expresiei genelor inflamatorii dependente de flux în celulele endoteliale în ateroscleroză. Unii autori au arătat că activarea JNK atât prin apariția fluxului laminar, cât și a fluxului oscilator pe termen lung este specifică matricei, cu activare îmbunătățită pe fibronectină în comparație cu proteina membranei bazale sau colagen. Activarea JNK indusă de flux pe fibronectină necesită o nouă ligatură a integrinei, precum și proteina kinază kinază MKK4 activată cu mitogen și kinaza activată p21. In vivo, Activarea JNK la locurile aterogenezei timpurii se corelează cu depunerea fibronectinei. In vivo inhibarea kinazei p21-activată reduce activarea JNK în regiunile ateropronei vasculare ale vasculaturii. Aceste rezultate identifică JNK ca fiind un eveniment inflamator specific fluxului matricial. Mai mult, datele lor anterioare au descris o rețea de căi specifice matricei care au determinat evenimentele inflamatorii ca răspuns la forfecarea fluidului (9).

Se știe că țesutul adipos visceral (AT) conferă un risc semnificativ mai mare de diabet de tip 2 (T2D) și CAD. AT epicardic exprimă un profil inflamator al proteinelor. Unii autori au studiat mediatorii cheie ai căilor NF-kappaB și JNK în epicardie asociată și AT coapsei de la pacienții cu CAD. Western blot a arătat AT epicardic cu NF-kappaB, inhibitor-kappaB kinază (IKK) -gamma, IKK beta și JNK-1 și -2 semnificativ mai mare comparativ cu coapsa AT. Datele de ARNm epicardic au arătat corelații puternice între CD-68 (un alt semnal al funcției de imunitate afectată) și receptorul de tip toll-receptor-2, receptor de tip toll-4 și TNF-α. Endotoxina circulantă a fost crescută la pacienții cu CAD comparativ cu controalele potrivite. Aceste date sugerează un răspuns specific la depozit, precum și un răspuns la inflamație legat de boală (10).

Conceptul de stocare a grăsimii ectopice ar trebui văzut sub o altă lumină. De fapt, atunci când sinteza trigliceridelor hepatocitelor este inhibată, FFA acumulat în ficat stimulează sistemele de oxidare a acizilor grași care cresc stresul oxidativ hepatic și afectarea ficatului. Aceste descoperiri sugerează că abilitatea de a sintetiza trigliceridele poate, de fapt, să fie protectoare la obezitate (11, 12).

Pe de altă parte, efectul glucozei și palmitatului asupra fosforilării proteinelor este asociat cu creșterea și supraviețuirea celulelor. Noi dovezi sugerează că modificările pe termen scurt ale căilor de semnalizare MAPK și AKT și ale expresiilor c-fos și JNK cauzate de glucoză sunt contrabalansate de palmitat prin inhibarea fosfatidilinozitolului 3-kinazei prin sinteza ceramidei (15).

Creșterea celulelor ca răspuns la nutrienți și energie

Publicat online:

Figura 2. Ținta mamiferelor rapamicinei și corelația sa cu angiogeneza, metabolismul mitocondrial și adipogeneza. Diagrama căii reproduse prin amabilitatea Cell Signaling Technology, Inc. (www.cellsignal.com).

Figura 2. Ținta mamiferelor rapamicinei și corelația sa cu angiogeneza, metabolismul mitocondrial și adipogeneza. Diagrama căii reproduse prin amabilitatea Cell Signaling Technology, Inc. (www.cellsignal.com).

Proteina kinază activată cu AMP (AMPK)

Ținta de activitate a rapamicinei la mamifere devine reprimată în condiții de privare de energie, în care un raport intracelular AMP/ATP ridicat determină activarea AMPK. Condițiile stresante, cum ar fi privarea de nutrienți, hipoxia, șocul termic și ischemia, diminuează rezervele de energie celulară. Legătura dintre inhibiția mTOR și AMPK a fost demonstrată mai întâi cu utilizarea AICAR (5’-fosforibosil-5-aminoimidazol-4-carboxamidă ribonucleozidă), un activator AMPK, legând astfel funcțiile de detectare a aminoacizilor și a energiei ale mTOR. Metformina, un medicament antidiabetic, activează, de asemenea, AMPK și se presupune că reduce riscul de cancer la pacienții cu T2D. Astfel, direcționarea AMPK poate fi o opțiune terapeutică interesantă pentru terapia cancerului (21).

Autofagie și mTOR

Autofagia este un proces prin care componentele celulei sunt degradate pentru a menține activitatea esențială și viabilitatea ca răspuns la limitarea nutrienților. Studii genetice ample au arătat că drojdia ATG1 kinază are un rol esențial în inducerea autofagiei. Mai mult, autofagia este promovată de AMPK, care este un senzor cheie de energie și reglează metabolismul celular pentru a menține homeostazia energetică. În schimb, autofagia este inhibată de mTOR, un regulator central al creșterii celulare care integrează factorul de creștere și semnalele nutrienților. Joungmok și colab. a demonstrat un mecanism molecular pentru reglarea kinazei Ulk1 care inițiază autofagia mamiferelor, un omolog al drojdiei ATG1. Sub foamea glucozei, AMPK promovează autofagia prin activarea directă a Ulk1 prin fosforilarea Ser-317 și Ser-777. Sub suficiență de nutrienți, activitatea mTOR ridicată a împiedicat activarea Ulk1 prin fosforilarea Ulk1 Ser-757 și perturbarea interacțiunii dintre Ulk1 și AMPK. Această fosforilare coordonată este importantă pentru Ulk1 în inducerea autofagiei. Acest studiu a relevat un mecanism de semnalizare pentru reglarea Ulk1 și inducerea autofagiei ca răspuns la semnalizarea nutrienților (22).

Stresul ER și mTOR

Publicat online:

Figura 3. Mecanisme probabile care implică mTOR, funcții de detectare a aminoacizilor și stres ER.

Figura 3. Mecanisme probabile care implică mTOR, funcții de detectare a aminoacizilor și stres ER.

Hiperactivarea mTOR care este produsă prin expunerea cronică la factorul de creștere derivat din trombocite (PDGF), TNF-α, insulină, aminoacizi sau acizi grași poate duce la desensibilizare la insulină și IR. Activitatea mTOR crescută și supraactivarea ulterioară a S6K1 pot exercita un mecanism de feedback negativ prin fosforilarea substratului receptorului de insulină (IRS) -1, care poate influența negativ semnalizarea căii PI3K/Akt (30). Posibila blocadă IRS-1 scade translocația transportorului de glucoză 4 (GLUT-4) către membrana celulară în țesutul adipos și muscular, care conduce la hiperglicemie (31). Cu toate acestea, o publicație recentă a arătat că, chiar dacă rapamicina este capabilă să blocheze bucla de feedback negativ și să îmbunătățească semnalizarea PKB/Akt, aceasta nu influențează absorbția glucozei (32). Ținta mamiferelor de rapamicină este un factor esențial pentru diferențierea adipocitelor (33) care activează PPAR-gamma (34), factorul de transcripție cu rol critic și în adipogeneza și acumularea de lipide. Calea mTOR este supraactivată în ficat și mușchii șobolanilor obezi (35).

Inhibarea căii mTOR

Publicat online:

Figura 4. Principalele substanțe care activează cascada căii mTOR.

Figura 4. Principalele substanțe care activează cascada căii mTOR.

Ținta mamiferelor de rapamicină și cardioprotecție

Imunosupresie fără calcineurină

Încercările de realizare a imunosupresiei fără CNI au fost în general asociate cu o rată inacceptabilă de respingere acută sau o rată ridicată de întrerupere din cauza evenimentelor adverse. Strategiile actuale încearcă să minimizeze expunerea la CNI, mai degrabă decât să o înlocuiască complet. Una dintre cele mai abordate și mai reușite abordări este folosirea agenților inhibitori ai mTOR everolimus sau sirolimus cu scopul de a retrage CNI imediat după perioada de risc post-transplant sau de a facilita terapia de întreținere cu expunere scăzută la CNI (59). Întreruperea CNI sau terapia cu expunere redusă CNI realizată prin utilizarea inhibitorilor mTOR ar putea oferi, de asemenea, o oportunitate de a îmbunătăți riscul cardiovascular după transplantul de rinichi, deoarece clasele de inhibitori CNI și mTOR sunt asociate cu diferite profiluri de siguranță. Avantajul potențial al regimurilor pe bază de inhibitori mTOR în ceea ce privește îmbunătățirea riscului de BCV în urma transplantului de rinichi se împarte în două categorii largi: în primul rând, reducerea complicațiilor asociate CNI și, în al doilea rând, posibilele efecte cardioprotectoare ale clasei de medicamente inhibitoare mTOR cât mai larg posibil.

Stresul reticulului endoplasmatic și obezitatea

Concluzie

Descoperirile menționate anterior oferă investigatorilor clinici sugestii interesante. Până în prezent, majoritatea studiilor efectuate pe oameni transplantați au investigat efectele cardiovasculare, adică ateroscleroza, doar din punct de vedere al incidenței, și numai rar ca punct final primar sau secundar principal. În general, debutul T2D sau al anomaliilor lipidice este evidențiat colateral atunci când alte date sunt înregistrate în timpul urmăririi. Aceste date au fost uneori folosite pentru a argumenta în favoarea unui anumit imunosupresor, dar în majoritatea studiilor accentul este pus pe detalii imunologice, supraviețuirea grefei și funcția renală sau hepatică și nu în primul rând pe CAD. În plus, tehnicile de măsurare a BCV variază considerabil de cele utilizate în studiile cardiovasculare pure. În consecință, majoritatea datelor din studiile observaționale au uneori un impact discutabil. Este prioritară efectuarea de studii clinice care utilizează obiective cardiovasculare la pacienții cu transplant de organe, pentru a le extinde eventual la alte populații. Cu toate acestea, studiile observaționale au avantajul de a genera noi ipoteze care ar trebui dovedite.

Mulțumiri

G.T. a conceput cercetarea, a analizat temeinic datele literaturii și a elaborat manuscrisul. D. C. a revizuit critic conținutul manuscrisului și a ajutat la căutarea datelor din literatură.

Declarație de interes: Autorii afirmă că nu există niciun conflict de interese.