Abstract

OBIECTIV Mai multe studii au explorat impactul bolii hepatice grase nealcoolice (NAFLD) asupra riscului de diabet de tip 2 incident. Cu toate acestea, măsura în care NAFLD poate conferi risc de diabet incident rămâne incertă. Am efectuat o meta-analiză a studiilor relevante pentru a cuantifica magnitudinea asocierii dintre NAFLD și riscul de incident cu diabet zaharat.

hepatică

PROIECTAREA ȘI METODELE CERCETĂRII Am colectat date folosind PubMed, Scopus și Web of Science din ianuarie 2000 până în iulie 2017. Am inclus doar studii observaționale mari (n ≥500) cu o durată de urmărire de cel puțin 1 an în care NAFLD a fost diagnosticat pe metode imagistice. Studiile eligibile au fost selectate în funcție de cuvintele cheie predefinite și rezultatele clinice. Datele din studiile selectate au fost extrase, iar meta-analiza a fost efectuată folosind modelarea efectelor aleatorii.

REZULTATE Un total de 19 studii observaționale cu 296.439 de persoane (30,1% cu NAFLD) și aproape 16.000 de cazuri de diabet incident într-o mediană de 5 ani au fost incluse în analiza finală. Pacienții cu NAFLD au avut un risc mai mare de diabet incident decât cei fără NAFLD (raport de risc al efectelor aleatorii [HR] 2,22, 95% CI 1,84-2,60; I 2 = 79,2%). Pacienții cu NAFLD mai „severă” au fost, de asemenea, mai predispuși la apariția unui incident de diabet; acest risc a crescut de-a lungul scorurilor ultrasonografice ale steatozei (n = 3 studii), dar a părut a fi chiar mai mare în rândul pacienților cu NAFLD cu scor avansat de fibroză NAFLD ridicat (n = 1 studiu; efecte aleatorii HR 4,74, IC 95% 3,54-5,94 ). Analizele de sensibilitate nu au modificat aceste constatări. Complotul pâlniei și testul Egger nu au dezvăluit prejudecăți semnificative ale publicării. Limitările studiului au inclus eterogenitate ridicată, grade diferite de ajustare a factorilor de confuzie în cadrul studiilor individuale și lipsa studiilor care utilizează biopsie hepatică.

CONCLUZII NAFLD este semnificativ asociat cu un risc dublu de creștere a incidentului de diabet. Cu toate acestea, proiectarea observațională a studiilor eligibile nu permite dovedirea cauzalității.

INTRODUCERE

Boala hepatică grasă nealcoolică (NAFLD) a devenit cea mai frecventă boală hepatică în țările cu venituri ridicate (care afectează până la o treime din adulți în Europa și SUA) și se preconizează că prevalența sa va crește în viitorul apropiat 2).

NAFLD a fost în mod tradițional considerat a fi „manifestarea hepatică” simplă a sindromului metabolic (2,3). Mai mult, este, de asemenea, bine cunoscut faptul că pacienții cu diabet zaharat de tip 2 au o prevalență ridicată a NAFLD (până la 70-75%) și că acești pacienți prezintă, de asemenea, un risc mai mare de a dezvolta steatohepatită nealcoolică (NASH) și au o dublă până la patru ori mai mare riscul de a dezvolta complicații hepatice grave (ciroză, insuficiență hepatică și carcinom hepatocelular) (4-6).

Cu toate acestea, devine din ce în ce mai clar că legătura dintre NAFLD și diabetul de tip 2 este mai complexă decât se credea anterior (7-9). NAFLD și diabetul de tip 2 împărtășesc mai mulți factori de risc cardiometabolici și căi fiziopatologice (proinflamatorii și profibrotice). În plus, dovezile epidemiologice în creștere sugerează că există o relație bidirecțională între NAFLD și diabetul de tip 2 și că NAFLD poate preceda și/sau promova dezvoltarea diabetului de tip 2 (3,4,7-9).

Din câte știm, există doar două meta-analize publicate anterior care au arătat că NAFLD este asociat cu un risc crescut de incident cu diabet zaharat (10,11). Cu toate acestea, ambele metaanalize (publicate în 2011 și, respectiv, 2016) au inclus și un număr mare de studii observaționale în care diagnosticul NAFLD s-a bazat pe niveluri anormale ale enzimelor hepatice serice, despre care se crede că sunt doar markeri surogat ai NAFLD. . (12). În prezent, există o dezbatere intensă cu privire la rolul de prognostic al NAFLD în sine în ceea ce privește riscul pe termen lung de incident de diabet. După cum se va discuta în detaliu mai jos, în ultimul an, au fost publicate numeroase studii observaționale de amploare, în care diagnosticul NAFLD s-a bazat pe ultrasunografie sau tomografie computerizată, care sunt cele mai utilizate metodologii neinvazive pentru diagnosticarea NAFLD în practica clinică (1). –3.12).

Raportăm aici rezultatele unei analize sistematice cuprinzătoare și meta-analiză a studiilor de cohortă observaționale care au investigat asocierea dintre NAFLD (detectată prin ultrasunografie sau alte metode imagistice) și riscul de diabet incident. Scopul nostru a fost de a evalua cu precizie natura și amploarea asocierii dintre NAFLD și riscul de diabet incident. De asemenea, am investigat dacă severitatea NAFLD (în studii care utilizează fie sisteme de notare ultrasonografice, fie markeri de fibroză neinvazivă) este asociată cu un risc și mai mare de incident de diabet. Clarificarea magnitudinii riscului de diabet zaharat asociat cu diferite stadii ale bolii hepatice din spectrul NAFLD poate avea implicații clinice relevante pentru diagnosticul, prevenirea și tratamentul diabetului de tip 2.

PROIECTAREA ȘI METODELE CERCETĂRII

Înregistrarea protocolului de revizuire

Protocolul pentru această revizuire sistematică a fost înregistrat în prealabil la PROSPERO (registru internațional prospectiv de revizuiri sistematice, nr. CRD42017072305).

Surse de date și căutări

Studiile au fost incluse dacă au fost studii de cohortă observaționale care au raportat ratele de incidență ale diabetului de tip 2 la indivizii adulți (> 18 ani) cu NAFLD în comparație cu cei fără NAFLD. Participanții la studiu au fost de ambele sexe, fără restricții în ceea ce privește etnia și comorbiditățile. Am inclus numai studii observaționale mari (n ≥500) cu o urmărire de cel puțin 1 an în care diagnosticul NAFLD s-a bazat fie pe imagistică, fie pe histologie, în absența unor cauze concurente ale steatozei hepatice. Pe baza datelor din studiile eligibile, NAFLD „severă” a fost definită fie prin prezența scorurilor de steatoză ultrasonografică în creștere, fie prin scorul ridicat de fibroză NAFLD (NFS), care este un marker neinvaziv de încredere al fibrozei NAFLD avansate (12). În aceste studii eligibile, diagnosticul incidentului de diabet s-a bazat pe un istoric auto-raportat de boală sau de utilizare a medicamentelor hipoglicemiante și, în majoritatea cazurilor, s-a bazat, de asemenea, pe un nivel plasmatic de glucoză în jeun ≥ 7,0 mmol/L sau un nivel HbA1c ≥6,5% (≥48 mmol/mol).

Criteriile de excludere ale meta-analizei au fost următoarele: 1) recenzii, editoriale, rezumate, rapoarte de caz, ghiduri de practică și studii transversale; 2) studii care au utilizat numai niveluri serice de enzime hepatice, indice de ficat gras sau alți markeri surogat pentru a diagnostica NAFLD; 3) studii cu o dimensiune a eșantionului de 2 statistici, care oferă o estimare a procentului de variabilitate între studii, care se datorează mai degrabă eterogenității decât întâmplării. Potrivit lui Higgins și Thompson (14), un ghid aproximativ de interpretare este după cum urmează: valorile I 2 de ~ 25% reprezintă eterogenitate scăzută; ∼50% reprezintă eterogenitate medie; iar ~ 75% reprezintă o eterogenitate ridicată.

Rezultatele studiilor eligibile au fost reunite și s-a calculat o estimare globală a dimensiunii efectului (ES) utilizând un model de efecte aleatorii, deoarece această metodologie ia în considerare orice diferență între studii chiar dacă nu există o eterogenitate semnificativă statistic (15). Biasul publicării a fost evaluat folosind graficul pâlniei și testul de regresie Egger (16).

Având în vedere eterogenitatea așteptată a studiilor eligibile, au fost efectuate și analize de sensibilitate pentru a raporta rezultatul primar (adică, diabetul incident) cu caracteristicile individuale de proiectare a studiului. În special, pe baza datelor din studiile eligibile, impactul prognostic al NAFLD asupra riscului de apariție a diabetului a fost evaluat prin stratificarea studiilor în funcție de durata de urmărire, țara studiului, proiectarea studiului, „severitatea” NAFLD ( bazate pe sisteme de notare ultrasonografice sau NFS), sau dacă studiile au avut opt ​​sau nouă stele pe NOS (adică studiile de „înaltă calitate”) și dacă studiile au avut ajustare completă pentru covariabile (adică, aceste studii ajustând cel puțin pentru vârstă, sex, IMC [sau circumferința taliei], antecedente familiale de diabet, niveluri de glucoză la jeun [sau glicemie la jeun afectată], lipide, hipertensiune [sau valori ale tensiunii arteriale], fumat și activitate fizică). În plus, am testat eventualele influențe excesive ale studiilor individuale folosind o meta-analiză a testului de influență care a eliminat fiecare dintre studiile incluse la un moment dat. Toate testele statistice au fost pe două fețe și au folosit un nivel de semnificație P Vizualizați acest tabel:

  • Vizualizați în linie
  • Vizualizați fereastra pop-up

Principalele studii de cohortă observaționale (retrospective sau prospective) ale asocierii dintre NAFLD (detectate prin tehnici imagistice) și riscul de diabet de tip 2 incident (ordonat în funcție de anul publicării)

Per total, în cele 19 studii de cohortă observaționale incluse în meta-analiză, au existat 296.439 de persoane adulte (30,1% cu NAFLD; n = 89.123) cu 15.751 cazuri de diabet incident într-o perioadă mediană de urmărire de 5 ani (interval intercuartil 4.6 –9.1). Majoritatea acestor studii au fost efectuate în Asia (China, Taiwan, Coreea de Sud, Sri Lanka și Japonia); au fost efectuate două studii comunitare în S.U.A. Majoritatea acestor studii au inclus subiecți de vârstă mijlocie, predominant de sex masculin. Dintre cele 19 studii incluse, 10 studii au primit opt ​​stele la NOS, 7 studii au primit șase sau șapte stele și 2 studii au primit mai puțin de șase stele, indicând un risc mediu mediu de părtinire (Tabelul suplimentar 1).

NAFLD și risc de incident de diabet

Distribuția studiilor în funcție de estimarea asocierii dintre NAFLD și riscul de incident cu diabet este reprezentată grafic în Fig. 1. Șaisprezece studii au furnizat date adecvate pentru analiza primară colectată (n = 214.805 cu 10.356 cazuri de incident cu diabet zaharat). Am exclus trei studii din această analiză primară, deoarece autorii nu au oferit niciun HR pentru diabetul incident în rândul persoanelor cu NAFLD reunite (21,24,32); aceste trei studii au fost utilizate într-o analiză secundară pentru examinarea asocierii dintre severitatea NAFLD și riscul de diabet (vezi mai jos).

Parcela forestieră și estimări combinate ale efectului NAFLD asupra riscului de incident de diabet în 16 studii eligibile, stratificate în funcție de țara de studiu. ES, dimensiunea efectului.

NAFLD a fost semnificativ asociat cu un risc crescut de diabet incident (efecte aleatorii HR 2,22, 95% CI 1,84-2,60; I 2 = 79,2%). În special, din moment ce am folosit întotdeauna estimările complet ajustate ale HR pentru fiecare studiu eligibil (așa cum se specifică în Tabelul 1), această HR cu efecte aleatorii a fost independentă de un număr relativ mare de factori de risc obișnuiți și potențiali factori de confuzie. Așa cum se arată și în Fig. 1, când comparația a fost stratificată în funcție de țara de studiu, asocierea NAFLD cu riscul de diabet incident a fost semnificativă în toate țările studiate, dar părea să fie mai puternică în Japonia, China și Taiwan decât în ​​SUA. și în alte țări asiatice (Coreea de Sud și Sri Lanka).

Așa cum se arată în FIG. 2, atunci când comparația a fost stratificată în funcție de durata perioadei de urmărire, asocierea NAFLD cu riscul de diabet zaharat pare să fie mai puternică în acele studii cu mai mult de 5 ani de urmărire (n = 16 studii; aleatoriu - efecte HR 2,60, 95% CI 1,92-3,29; I 2 = 74,6%).

Parcela forestieră și estimări combinate ale efectului NAFLD asupra riscului de diabet incident în 16 studii eligibile, stratificate în funcție de durata de urmărire (UF) (pe baza urmăririi mediane a studiilor eligibile). ES, dimensiunea efectului.

Așa cum se arată în figurile suplimentare. 2, când comparația a fost stratificată prin designul studiului, asocierea dintre NAFLD și riscul de incident cu diabet a fost consecventă în studii prospective (n = 3 studii; efecte aleatorii HR 2,25, 95% CI 1,93-2,58; I 2 = 0 %) și în studii retrospective (n = 13 studii; efecte aleatorii HR 2,26, 95% CI 1,80-2,72; I 2 = 81,0%).

Limitarea analizei la studii „de înaltă calitate” și la studii cu ajustare pentru covariate multiple a oferit estimări generale în concordanță cu analiza primară cumulată (n = 10 studii; efecte aleatorii HR 1,85, IC 95% 1,47-2,22; I 2 = 68,3 %). În cele din urmă, eliminarea fiecăruia dintre studiile incluse din analiză nu a avut niciun efect asupra riscului general de incident cu diabet zaharat (datele nu sunt prezentate).

Așa cum se arată în figurile suplimentare. 3, testul de regresie Egger nu a arătat o asimetrie semnificativă statistic a graficului pâlniei (P = 0,31), sugerând astfel că nu este probabilă tendința de publicare.

NAFLD sever și risc de incident de diabet

Patru studii de cohortă au raportat date privind pacienții cu NAFLD „severă”, definite fie prin severitatea ultrasonografică a steatozei, fie prin NFS ridicat. Distribuția studiilor în funcție de estimarea asocierii dintre NAFLD severă și riscul de diabet incident este reprezentată grafic în Fig. 3. Comparativ cu grupul non-NAFLD, prezența NAFLD mai „severă” a fost semnificativ asociată cu un risc crescut de incident cu diabet zaharat (n = 4 studii; efecte aleatorii HR 2,63, IC 95% 1,57-3,70; I 2 = 82,4%). Acest risc a crescut la scorul ultrasonografic al steatozei hepatice (n = 3 studii; efecte aleatorii HR 2,15, 95% CI 1,72-2,58; I 2 = 0%), dar a părut a fi și mai mare în rândul pacienților cu NAFLD cu NFS ridicat ( n = 1 studiu; efecte aleatorii HR 4,74, IC 95% 3,54-5,94). Cu toate acestea, doar un singur studiu a evaluat severitatea NAFLD utilizând NFS și nu au fost disponibile pentru această analiză studii care să implice persoane non-asiatice, limitând astfel generalizabilitatea descoperirii.

Parcela forestieră și estimări combinate ale efectului severității NAFLD (definit prin ultrasunografie [SUA] sau NFS ridicat) asupra riscului de incident de diabet în patru studii eligibile. ES, dimensiunea efectului.

CONCLUZII

Metaanaliza noastră oferă dovezi pentru o asociere semnificativă între NAFLD diagnosticat prin imagistică și riscul pe termen lung de incident cu diabet zaharat. Într-adevăr, această meta-analiză implică un total de 19 studii observaționale unice cu date agregate la 296.439 de indivizi adulți (30,1% cu NAFLD) și aproape 16.000 de cazuri de diabet incident urmărite pe o perioadă mediană de 5 ani.

Am constatat că prezența NAFLD diagnosticată prin imagistică conferea o HR de 2,2 pentru diabetul incident, risc care părea să crească în continuare cu o „severitate” mai mare a NAFLD (evaluat în patru studii observaționale folosind fie severitatea ultrasonografică a steatozei, fie NFS) și a rămas semnificativ statistic în acele studii în care analiza a fost complet ajustată pentru factorii potențial confundați (n = 10 studii; efecte aleatorii HR 1,85, 95% CI 1,47-2,22; I 2 = 68,3%). În plus, atunci când analiza a fost stratificată fie în funcție de durata de urmărire, fie în funcție de țara de studiu, asocierea dintre NAFLD și riscul de diabet a părut a fi mai puternică în studiile cu o durată de urmărire mai mare de 5 ani și în studiile efectuate în japoneză și chineză populații comparativ cu cele efectuate în SUA și în alte țări asiatice.

Aceasta este cea mai mare și mai actualizată meta-analiză care vizează investigarea rolului de prognostic al NAFLD diagnosticat prin imagistică asupra riscului pe termen lung al incidentului de diabet. În mod colectiv, constatările noastre confirmă și extind (cu o dimensiune a eșantionului de cel puțin trei ori mai mare) rezultatele a două metaanalize anterioare care au încorporat studii care utilizează atât enzime hepatice anormale serice, cât și tehnici de imagistică pentru a diagnostica NAFLD (10,11). În prima meta-analiză, Musso și colab. (10) în 2011 a raportat că NAFLD diagnosticat cu ultrasunete (doar trei studii incluse) a fost asociat cu un risc crescut de incident cu diabet zaharat (Efecte aleatorii OR 3,51, IÎ 95% 2,28-5,41; I 2 = 70%). În a doua meta-analiză, Ballestri și colab. (11) au confirmat că NAFLD (definit prin ultrasunografie; doar nouă studii incluse în total) a crescut semnificativ riscul de apariție a diabetului zaharat pe o perioadă de urmărire de aproape 5 ani (efecte aleatorii SAU 1,86, 95% CI 1,76-1,95; I 2 = 86%).

În special, meta-analiza noastră este prima care arată că asocierea dintre NAFLD și riscul de apariție a diabetului este mai puternică în unele grupuri etnice (în special la indivizi japonezi) și în studii cu o durată mai mare de urmărire și că cu cât este mai „severă” formele de NAFLD par a fi asociate cu un risc și mai mare de a dezvolta diabet. Această ultimă constatare este, de asemenea, susținută indirect de rezultatele studiului lui Ma și colab. (33) demonstrând că printre participanții la studiul Framingham Heart Study, conținutul inițial de grăsime hepatică (per creștere a SD) a fost asociat independent cu șanse crescute de diabet incident peste incident6 ani de urmărire.

Acum există dovezi convingătoare ale plauzibilității biologice că NAFLD poate crește riscul de incident de diabet de tip 2 (3,4,7,8). Într-adevăr, NAFLD, în special NASH cu niveluri diferite de fibroză hepatică, exacerbează rezistența la insulină hepatică și determină eliberarea de mediatori multipli proinflamatori și hepatokine prodiabetogene (de exemplu, fetuina-A, fetuina-B, factorul de creștere fibroblastului 21, proteina de legare a retinolului 4 și selenoproteina P) care poate favoriza dezvoltarea diabetului (38-40). Dintre hepatokine, datele despre acțiunea fetuinei-A la șoareci și la oameni, în special, susțin o relație cauzală a NAFLD cu diabetul incident (38,41,42). Cu toate acestea, dacă îmbunătățirea sau rezolvarea NAFLD ar putea reduce riscul de diabet incident rămâne incertă. Unele dovezi sugerează că riscul de diabet pare să scadă în timp, după rezolvarea sau îmbunătățirea NAFLD (26,43). Cu toate acestea, deoarece aceste două studii nu sunt studii randomizate controlate ale managementului NAFLD, aceste rezultate ar trebui interpretate cu prudență.

În prezent, nu există agenți farmacologici aprobați pentru tratamentul NAFLD. Majoritatea intervențiilor evaluate pentru tratamentul cu NAFLD sunt cele utilizate în mod obișnuit pentru tratamentul diabetului de tip 2 și exercită un efect destul de indirect asupra ficatului prin îmbunătățiri atât ale sensibilității la insulină, cât și ale acțiunii insulinei, scăderi ale nivelurilor de acizi grași liberi și îmbunătățiri ale absorbției glucozei (4, 8,53). Aceste intervenții farmacologice au fost, de asemenea, cele mai eficiente tratamente pentru NAFLD, ceea ce poate nu este surprinzător, având în vedere gradul ridicat de interacțiune dintre aceste două boli.

Informații despre articol

Finanțarea. C.D.B. este sprijinit parțial de Centrul de Cercetări Biomedice al Institutului Național de Cercetare în Sănătate (NIHR) din Southampton. G.T. este susținut parțial de subvenții de la Școala Universitară de Medicină din Verona, Verona, Italia.

Dualitatea interesului. Nu au fost raportate potențiale conflicte de interese relevante pentru acest articol.