Abstract

În ciuda înțelepciunii comune, rolul hipertensiunii esențiale în etiopatogeneza ESRD a fost controversat. Două studii publicate recent au demonstrat o asociere puternică de variante genetice în gena care codifică proteina motorie moleculară miozină 2a musculară (MYH9) cu ESRD la pacienții afro-americani fără diabet. Aceste noi date demonstrează că o mare parte a riscului excesiv de ESRD la persoanele afro-americane este atribuibilă unui haplotip de risc MYH9 și sugerează că hipertensiunea arterială poate provoca boli renale progresive numai la indivizii susceptibili genetic sau poate fi rezultatul unei boli renale primare.

renală

Puține boli ale rinichilor rămân la fel de controversate ca nefroscleroza hipertensivă sau arteriolară, un sindrom care progresează până la ESRD asociat hipertensiunii. 1–3 Aproape 30% dintre americani care inițiază terapie de substituție renală primesc în fiecare an acest pseudonim nespecific. 4 Sugerarea faptului că hipertensiunea arterială esențială nu provoacă ESRD ar părea de râs astăzi, asemănătoare cu sugerarea faptului că infecția cu Helicobacter pylori nu stă la baza bolii ulcerului peptic modern, totuși o poveste alternativă se desfășoară rapid.

Nefroscleroza hipertensivă este o entitate clinică vag definită, aplicată cel mai frecvent afro-americanilor cu hipertensiune și boli renale cronice avansate (CKD) în absența altor cauze ale insuficienței renale. Tendința medicului contribuie în mod clar la diferențe etnice în frecvența diagnosticului. 5 În practică, această etichetă nespecifică se aplică pacienților afro-americani cu BCR care nu au diabet zaharat, care nu au biopsii renale și care au BP crescut secundar cu hipertrofie ventriculară stângă rezultată. 6 Studii mici susțin că proteinuria variind de la intervalul ușor la cel nefrotic sunt observate în această grupare, deși un consens general este că nivelurile subnefrotice de excreție urinară de proteine ​​sunt tipice nefrosclerozei hipertensive. Criteriile de fenotip utilizate în studiul afro-american asupra bolilor și hipertensiunii renale (AASK) au cerut ca excreția zilnică de proteine ​​să fie de 7,8

Deși nefrologii sunt de acord că TA sistemică crescută exacerbează toate formele de BCR, accelerând progresia către ESRD, dovezile epidemiologice care susțin hipertensiunea esențială ușoară până la moderată ca inițiator al afectării rinichilor au fost întotdeauna slabe. Descoperiri genetice moleculare recente demonstrează acum că variantele genetice dintr-o proteină motorie moleculară, miozina nemusculară IIA, sunt asociate cu afecțiuni renale nediabetice la afro-americani, 9,10 sugerând că poate fi deseori o leziune a rinichilor care generează TA ridicată și nu invers. . 11

HIPERTENSIUNE ESENȚIALĂ: UN INIȚIATOR NECOMUNITAT AL EȘECULUI RENAL PROGRESIV?

S-a propus mult timp că o boală renală primară ar putea explica toate aceste constatări astfel încât creșterile observate ale TA ar fi secundare. 24.25 Agregarea familială a nefrosclerozei hipertensive se găsește pe scară largă în toate Statele Unite, rudele pacienților cu nefroscleroză hipertensivă având frecvent diferite boli ale rinichilor, inclusiv glomerulonefrita cronică nespecificată, FSGS, nefrită lupică și nefropatie asociată cu HIV (HIVAN). 26

De ce a rămas atunci numele „boală renală hipertensivă” blocat în toți acești ani? Pentru a convinge epidemiologii și cei cu interes personal în primatul hipertensiunii arteriale, că tensiunea arterială ridicată ar putea fi o sechelă a bolilor renale - că boala renală hipertensivă a fost un nume inadecvat pentru această afecțiune comună - ar fi necesar să se identifice genele majore de susceptibilitate asociate cu structura renală structurală. modificări la afro-americani etichetați ca având nefroscleroză hipertensivă.

ANALIZE GENETICE MOLECULARE ÎN NEFROPATIA NONDIABETICĂ

La fel ca în nefroscleroza hipertensivă, afro-americanii dezvoltă mai des forme nefrotice și nefrotice de FSGS în comparație cu indivizii albi. 27,28 Formele autosomale dominante, rezistente la steroizi, ale FSGS sunt cauzate de α-actinin-4 și receptorii tranzitorii cu catione potențiale ale canalului 6 polimorfisme genetice, în timp ce glomeruloscleroza autozomală recesivă este cauzată de polimorfisme de podocină (NPHS2) și nefrină (NPHS1). 29.30 Biopsiile renale la pacienții cu nefroscleroză hipertensivă diagnosticată clinic dezvăluie adesea FSGS, dar această entitate a fost relativ neglijată ca un factor care contribuie frecvent la nefroscleroza hipertensivă. 22.24 Variantele neobișnuite ale genelor podocinei și ale tumorii Wilms (WT1) aduc contribuții minore la cazurile sporadice de nefroscleroză hipertensivă și FSGS la afro-americani, dar aceste variante nu sunt cauze majore. 31.32

Polimorfismele unei gene candidate importante în funcția sistemului nervos simpatic legat de hipertensiune arterială sunt asociate cu nefroscleroza hipertensivă la unii pacienți afro-americani. 33 O'Connor și colab. 34 au evaluat rolul cromograninei A (CHGA) în sensibilitatea la TA ridicată în bolile renale. Polimorfismele genei CHGA au fost asociate cu nefroscleroza hipertensivă la afro-americanii din Los Angeles, cu validare la pacienții din sud-estul Statelor Unite. 33 Astfel, CHGA contribuie în mod clar la boală la un subgrup de pacienți cu BCR din nefroscleroză hipertensivă.

Asocierile cu CHGA, WT1 și NPHS2 fac să pară probabil că mai multe gene cu efecte relativ mici sunt implicate probabil în sindroamele aparent eterogene denumite nefroscleroză hipertensivă și FSGS. În prezent, au existat puține „lovituri genetice” majore în bolile complexe comune. Variante ale genei TCF7L2, de exemplu, demonstrează cea mai puternică asociere cu diabetul de tip 2, efect observat în mai multe grupuri etnice. 35 O dublare a riscului pentru diabetul de tip 2 se observă la cei homozigoti pentru alelele cu risc TCF7L2. 36 Mai mult de alte 15 gene replicate sunt, de asemenea, implicate în sensibilitatea la diabetul de tip 2. 37

Până acum, se părea că nefroscleroza hipertensivă ar implica probabil un număr similar de gene. Sindromul renal FSGS a furnizat în cele din urmă progresul pentru detectarea unei singure gene majore în ceea ce fusese adesea etichetat greșit clinic ca nefroscleroză hipertensivă, dar până când nu a fost aplicată noua tehnică analitică de cartografiere prin dezechilibru de legătură de amestec (MALD). 38 MALD este cel mai util în studiul bolilor moștenite care au diferențe etnice marcate în frecvența bolilor. Folosește markeri genetici răspândiți în genom și care au diferențe mari în frecvența alelelor între populațiile parentale. 39 afro-americani sunt o populație amestecată cu un procent mare de africani și o proporție mai mică de alele europene. Deoarece afro-americanii dezvoltă FSGS și nefroscleroza hipertensivă mult mai des decât indivizii albi, se așteaptă ca regiunile genomului care demonstrează o frecvență excesivă a ascendenței africane la pacienții cu aceste boli renale comune să se asocieze cu trăsături distincte ale unei boli.

Studiile lui Kopp și colab. și Kao și colab. dezvăluie contribuția puternică a unei singure gene la mai multe sindroame renale înrudite cu o dimensiune substanțială a efectului pentru ceea ce se credea anterior a fi o boală complexă. Frecvența semnificativ mai scăzută a haplotipului de risc MYH9 la americanii europeni, comparativ cu afro-americanii, oferă un motiv potențial pentru diferențele etnice observate în prevalența FSGS, nefroscleroza hipertensivă și HIVAN. Aceste rezultate susțin conceptul că MYH9 este asociat cu gruparea de forme disparate de ESRD în familiile afro-americane, o observație neobișnuită la europenii americani. 1

ELIMINAREA TERMINOLOGIEI „BOLI RENALE ASOCIATE CU HIPERTENSIUNEA”

Simpla asociere genetică a genei care codifică lanțul greu non-muscular de miozină IIA cu ESRD asociată hipertensiunii exclude un rol primordial pentru TA mare în cauzarea bolii? Nu, deoarece nefroscleroza hipertensivă este în mod clar o tulburare eterogenă, iar hipertensiunea poate fi un factor declanșator al glomerulosclerozei la indivizii susceptibili genetic. Nefroscleroza hipertensivă este adesea diagnosticată greșit și include probabil cazuri atât de boli glomerulare FSGS, cât și non-FSGS și de hipertensiune malignă nerecunoscută, stenoză a arterei renale sau sindrom de colesterol emboli. În plus, nu toți indivizii afectați de nefroscleroză hipertensivă vor avea haplotipul MYH9 asociat; cu toate acestea, majoritatea pacienților afro-americani hipertensivi cu BCR și proteinurie de nivel scăzut au glomeruloscleroză segmentară sau globală pe biopsie renală. FSGS primar și HIVAN sunt ambele asociate puternic cu gena MYH9. Interesant este că mutațiile MYH9 sunt legate de o serie de tulburări gigantice ale trombocitelor și de boli glomerulare incomplet penetrante. 41,42

Lecțiile importante din această poveste de succes includ valoarea unui diagnostic tisular pentru caracterizarea sindroamelor slab descrise, cum ar fi nefroscleroza hipertensivă și importanța concentrării echipelor de cercetare multidisciplinare cu expertiză în nefrologie clinică, genetică moleculară și statistică și biologie celulară asupra problemelor clinice complexe. Se pare că este timpul să îngropăm termenul învechit „boală renală asociată cu hipertensiunea”. Poate că „nefropatia asociată cu MYH9” sau „nefropatia asociată cu CHGA” va servi mai bine pacienților în această nouă eră a medicinei personalizate. Nefroscleroza hipertensivă ... să vă odihniți în pace.