Jeanne M. McCaffery

un centru de cercetare pentru controlul greutății și diabet, Departamentul de Psihiatrie și Comportament uman, Spitalul Miriam și Școala Medicală Brown, Universitatea Brown, Providence, R.I.

umane

George D. Papandonatos

b Centrul de Științe Statistice, Universitatea Brown, Providence, R.I.

Gordon S. Huggins

c MCRI Center for Translational Genomics, Molecular Cardiology Research Institute, Tufts Medical Center, Boston, Mass

Inga Peter

d Departamentul de Genetică și Științe Genomice, Școala de Medicină Mount Sinai, New York, N.Y.

Bahar Erar

b Centrul de Științe Statistice, Universitatea Brown, Providence, R.I.

Steven E. Kahn

e Divizia de Metabolism, Endocrinologie și Nutriție, Departamentul de Medicină, VA Puget Sound Health Care System și Universitatea din Washington

William C. Knowler

g Institutul Național al Diabetului și al Bolilor Digestive și Renale, Phoenix, Ariz

Edward W. Lipkin

f Divizia Metabolism, Endocrinologie și Nutriție, Departamentul de Medicină, Universitatea din Washington, Seattle, Washington

Abbas E. Kitabchi

h Divizia de endocrinologie, diabet și metabolism, Universitatea din Tennessee Health Science Center, Memphis, Tenn.

Lynne E. Wagenknecht

și Divizia de Științe a Sănătății Publice, Școala de Medicină Wake Forest, Winston-Salem, N.C., SUA

Rena R. Wing

un Centrul de Cercetare pentru Controlul Greutății și Diabetul, Departamentul de Psihiatrie și Comportament Uman, Spitalul Miriam și Școala Medicală Brown, Universitatea Brown, Providence, R.I.

Abstract

Context/Scopuri

Prezentul studiu a identificat predictori genetici ai schimbării în greutate în timpul tratamentului de slăbire comportamentală.

Metode

Participanții au fost 3.899 de persoane supraponderale/obeze cu diabet de tip 2 din Look AHEAD, un studiu controlat randomizat pentru a determina efectele intervenției intensive în stilul de viață (ILI), inclusiv pierderea în greutate și activitatea fizică, în raport cu sprijinul și educația diabetului, asupra rezultatelor cardiovasculare. Analizele s-au concentrat pe asocieri de polimorfisme cu nucleotide unice (SNP) pe cipul Illumina CARe iSelect (IBC) (frecvență alelă minoră> 5%; n = 31.959) cu schimbare de greutate la anul 1 și anul 4, iar greutatea recâștigă la anul 4, printre indivizi care au pierdut ≥ 3% la primul an.

Rezultate

Au fost identificate două regiuni noi de asociere semnificativă la nivel de cip cu scăderea în greutate anul 1 în ILI (p Cuvinte cheie: Diabet de tip 2, obezitate, scădere în greutate, dietă, genetică

Introducere

Obezitatea este o problemă majoră de sănătate publică [1]. Se estimează că 64% din populația SUA este supraponderală sau obeză (indicele de masă corporală ≥ 25) [2] și prezintă un risc crescut de comorbidități legate de greutate, inclusiv boala coronariană, diabetul și anumite tipuri de cancer. Intervenția de scădere în greutate comportamentală, concentrându-se pe modificările dietei și activității fizice, a apărut ca o strategie cheie în combaterea acestei creșteri a obezității și a consecințelor asociate asupra sănătății [3, 4]. Aceste programe de scădere în greutate produc adesea pierderi de greutate inițiale de ≥ 7%, rezultând beneficii clinice importante pentru sănătate [5, 6]. Cu toate acestea, recuperarea parțială a greutății este frecventă [6]. O mai bună înțelegere a predictorilor de scădere în greutate și menținerea sau recuperarea în greutate ar putea avea beneficii importante pentru sănătate.

Obezitatea este, de asemenea, un fenotip prin excelență pentru a studia interacțiunea factorilor genetici și de mediu. Greutatea corporală este bine cunoscută ca fiind ereditară [7, 8], iar loci de susceptibilitate la obezitate au fost identificați prin studii de asociere la nivel de genom (GWAS), deși varianța atribuibilă acestor loci rămâne mică [9-11]. În același timp, creșterea dramatică a ratelor obezității în ultimii 30 de ani sugerează influențe asupra mediului [12] și dovezi ale interacțiunii genă × mediu pot fi derivate atât din studiile genetice [13, 14], cât și din cele genetice moleculare [15, 16].

Scopul prezentului studiu este de a efectua un studiu de asociere la nivelul întregului cip de aproape 32.000 de polimorfisme cu nucleotide unice (SNP) disponibile de pe cipul Illumina CARe iSelect (IBC) [18] cu scădere în greutate la anul 1 și anul 4 ca răspuns la comportament intervenția de scădere în greutate și schimbarea în greutate la anul 4 în rândul celor care au pierdut ≥ 3% din greutate la anul 1. Studiul Look AHEAD, cel mai mare ECR care compară pierderea în greutate comportamentală cu o stare de control cu ​​o intervenție eficientă și o urmărire longitudinală excelentă, oferă o ocazie excelentă de a efectua astfel de analize.

Materiale și metode

Cohorta de studiu

Studiul Look AHEAD a înscris 5.145 subiecți supraponderali și obezi cu etnie diversă, cu diabet de tip 2 și cu vârsta cuprinsă între 45 și 76 de ani. Dintre acestea, 1.108 au fost excluse din lipsă de consimțământ pentru studii de genetică, lipsa aprobării instituționale a comisiei de revizuire pentru acest studiu auxiliar (inclusiv siturile din sud-vestul Americii din India), 10 pentru consimțământul retras pentru genotipare și 60 pentru probele de ADN inadecvate. Acest lucru a lăsat 4.037 de persoane, dintre care 3.899 au contribuit cu date genetice care au trecut prin proceduri de control al calității genotipării. Aceste subiecte constituie baza analizelor prezente.

Frecvențele de genotip observate au fost comparate cu cele așteptate în echilibrul Hardy-Weinberg (HWE) folosind teste χ 2 stratificate în cadrul celor mai mari două grupuri rasiale/etnice (alb non-hispanic și afro-american). Deoarece eșantionul este selectat pentru excesul de greutate și diabet, nu am exclus SNP-urile bazate pe deviere pe o bază la nivel de cip de la HWE, ci am analizat asociațiile SNP individuale pentru a ne asigura că SNP-urile care prezintă asociații semnificative nu s-au abătut de la HWE.

Analize statistice

După tăierea SNP-urilor în dezechilibru de legătură (LD; r 2> 0.3), algoritmul Eigenstrat [23], așa cum a fost implementat în versiunea 7.1 Golden Helix (Bozeman, Mont., SUA), a fost utilizat pentru a calcula componentele principale pentru a fi utilizate ca covariabile pentru control pentru ascendență în analizele de regresie. Rezultatele analizei componentelor principale au indicat faptul că majoritatea varianței dintre cohorta multi-rasială Look AHEAD a fost explicată de primele două componente principale, care au fost de acord cu rasa/etnia auto-raportate în a distinge caucazienii de afro-americani și hispanici de aceștia. alte 2 grupuri [24]. Analizele preliminare au indicat faptul că componentele principale suplimentare care ar fi separat mai bine grupurile hispanice și asiatice și ar fi ajutat la identificarea câtorva participanți la studiu nativi americani nu au contribuit la modelele de schimbare a greutății.

În concordanță cu studiul părinte, ne-am concentrat asupra schimbării în greutate (nu a indicelui de masă corporală) (în kg) ca rezultat principal. Prin urmare, am efectuat o analiză de regresie longitudinală a măsurătorilor de greutate inițiale, anul 1 și anul 4, modelate împreună ca un rezultat normal trivariat cu o matrice de covarianță nestructurată. Modele de interacțiune în trei direcții ale markerilor SNP individuali cu timpul de măsurare (anul 1 față de linia de bază, anul 4 față de linia de bază) și brațul de studiu (OR vs. DSE) au fost estimate în Splus 8.2 [25] folosind o probabilitate maximă limitată. Un model genetic aditiv a fost utilizat pentru toți markerii SNP, cu genotipul codificat de numărul de alele minore (0/1/2 copii). Alelele minore și frecvențele alelelor au fost determinate din întregul eșantion de participanți genotipați, adică frecvențele alele specifice rasei/etniei nu au fost utilizate.

Prin urmare, au fost estimate patru tipuri distincte de efecte SNP, toate putând fi interpretate ca efectul unei copii suplimentare a alelei minore corespunzătoare asupra (a) greutății de referință în cadrul DSE (efect principal SNP); (b) Diferențe ILI-DSE în greutatea inițială (SNP × interacțiunea brațului de studiu); (c) schimbarea greutății în cadrul DSE (interacțiune SNP × timp) și (d) diferențe OR-DSE în schimbarea greutății (interacțiune SNP × timp × studiu braț). Efectele specifice ILI sau media peste brațele ILI și DSE au fost obținute ulterior prin schimbarea grupului de referință pentru brațul de studiu și reestimarea modelului. De remarcat, într-un studiu randomizat, nu ne-am aștepta la diferențe ILIDSE în efectele SNP asupra nivelurilor de greutate inițiale, astfel încât setul b de parametri ai modelului servește doar ca o verificare a randomizării.

Rezultatele greutății longitudinale au fost ajustate suplimentar pentru locul de studiu, vârstă, sex și primele două componente principale ale markerului informativ al ascendenței [24, 26]. În afară de locul de studiu, toate aceste covariabile au fost complet interacționate cu timpul, brațul de studiu și interacțiunea timpului cu brațul de studiu, astfel încât să permită aceste efecte covariate să varieze între brațul de studiu și/sau punctul de timp, într-un mod similar cu Efectele SNP descrise mai sus.

Pentru analize la nivel de cip, am calculat numărul efectiv de markeri necorelați dintre 31.692 SNP autozomali investigați folosind abordarea Li și Ji [27] și am constatat că este egal cu doar 17.254 după corecția LD. Prin urmare, ar fi necesar un prag de semnificație la nivelul întregului cip de p = 2.97E-06 pentru a controla criteriul mai strict al ratei de eroare familială la nivelul de 5% pe baza ajustării multiplicității lui Sidak [28].

De asemenea, am folosit o abordare a ratei de descoperire falsă (FDR) pentru a ne ghida raportarea sugestivă (tabelul FDR 1. Indivizii au fost distribuiți uniform între brațele de intervenție ILI și DSE și au avut vârstă și sex comparabile ca în întreaga cohortă (datele nu sunt prezentate). Numărul de participanți indieni americani incluși în acest studiu este mai mic decât cel din studiul părinte Look AHEAD din cauza diferențelor în consimțământul informat pentru studiile genetice auxiliare. -diferențele de armă în mijloacele de bază ale rezultatelor interesului au fost detectate la toate grupurile genotipice pentru oricare dintre markerii luați în considerare (p> 2.96E-06). Similar cu studiul mai mare Look AHEAD [21], persoanele atribuite SAU au pierdut mult greutatea la 1 și 4 ani decât cele atribuite DSE.

tabelul 1

Caracteristicile populației în subcohortul genetic Look AHEAD