Michael R. Gionfriddo

1 școală absolventă Mayo, Centrul Clinic Mayo pentru activități de știință translațională, Rochester, Minnesota, SUA

Alexandra J. Greenberg

1 școală absolventă Mayo, Centrul Clinic Mayo pentru activități de știință translațională, Rochester, Minnesota, SUA

Abhijeet L. Wahegaonkar

2 cercetător post-doctorand, student la masterat CTSA, Clinica Mayo, Rochester, Minnesota, SUA

Kendall H. Lee

3 profesor asociat de neurochirurgie și fiziologie, Departamentul de neurochirurgie, Colegiul de Medicină, Clinica Mayo, Rochester, Minnesota, SUA

Abstract

Stimularea electrică a creierului are o istorie de 2000 de ani. Stimularea profundă a creierului (DBS), o formă de neurostimulare, este o abordare neurochirurgicală funcțională în care un curent electric de înaltă frecvență stimulează structurile cerebrale vizate pentru un beneficiu terapeutic. Este un tratament eficient pentru anumite tulburări ale mișcării neuropatologice și o terapie emergentă pentru afecțiuni psihiatrice și epilepsie. Călătoria sa de translație nu a urmat calea tipică de la bancă la pat, ci a inversat procesul. Trecerea de la remedii folclorice antice și medievale la practica medicală acceptată a început cu descoperiri independente despre electricitate în secolul al XIX-lea și a fost încurajată de progresele tehnologice din secolul al XX-lea. În această lucrare, revizuim acea călătorie și discutăm despre modul în care încercarea de a-și extinde aplicațiile și de a îmbunătăți rezultatele ia DBS de pe noptieră înapoi pe bancă.

Ce este stimularea creierului profund?

Stimularea profundă a creierului (DBS), un tip de neuromodulare, este o abordare neurochirurgicală funcțională de restaurare care a fost stabilită ca o terapie eficientă pentru tremor esențial, 1 distonie, 2 și tulburările de mișcare asociate cu boala Parkinson (PD). 3 DBS este, de asemenea, o terapie emergentă pentru depresie, 4, 5, 6 tulburare obsesiv-compulsivă (TOC), 7, 8 și epilepsie. 9, 10, 11 Peste 80.000 12 persoane au fost implantate cu succes cu dispozitive DBS în întreaga lume; se așteaptă ca acest număr să crească dramatic.

Sistemele DBS actuale utilizează un tren de impulsuri continuu, de înaltă frecvență (100-250 Hz) aplicat unui electrod de stimulare implantat chirurgical. 13 Procedura presupune obținerea coordonatelor stereotactice pentru structura țintă dintr-un software care îmbină imagistica prin rezonanță magnetică (RMN) a creierului pacientului cu un atlas cerebral. În timpul intervenției chirurgicale, înregistrarea microelectrodului verifică o traiectorie către țintă utilizând activitatea neuronală specifică regiunii ca repere funcționale. 14 Odată verificat, microelectrodul este retras, un electrod de stimulare implantat, fixat pe craniu și conectat subcutanat la un generator de impulsuri implantat în zona toracică (Figura (Figura 1). 1). După recuperare, este inițiată stimularea și parametrii optimi de stimulare (amplitudine, frecvență, lățimea pulsului și contactul activ) sunt determinați empiric.

toate acestea

Ilustrarea electrozilor de stimulare a creierului profund. Ilustrația apare datorită lui David Cheney.

DBS este doar o formă de neuromodulare. Altele includ stimularea magnetică transcraniană, terapia electroconvulsivă și stimularea cortexului motor. Stimularea electrică a fost, de asemenea, utilizată în experimentele timpurii destinate localizării funcției creierului și continuă să fie utilizată în procedurile neurochirurgicale care necesită cartografierea creierului. DBS diferă de acestea prin faptul că structurile țintă sunt adânci în creier, cum ar fi talamusul și globul palid. DBS, așa cum o știm astăzi, a apărut din neurochirurgia funcțională stereotactică care vizează ablația zonelor vizate considerate a contribui la patologia dischineziei și tremurului în PD. Aici trecem în revistă călătoria translațională a DBS de la un remediu anecdotic la un instrument terapeutic acceptat și discutăm câteva obstacole rămase în calea aplicării acestuia.

Traducerea descoperirilor științifice și a inovațiilor tehnologice în tratament

Stimularea electrică a sistemului nervos în scop terapeutic are o istorie lungă. În 46 d.Hr. Scribonius Largus, un medic roman, a recomandat aplicarea peștelui electric pe capul pacienților pentru a ameliora durerile de cap. 15, 16, 17 Această practică pentru durerile de cap și alte boli, cum ar fi hemoroizii, guta și epilepsia, a continuat până în anii 1700. Cu toate acestea, abia la sfârșitul anilor 1900 a început cu adevărat calea pentru traducerea DBS de la bancă la pat. Vedeți Figura Figura 2 2 pentru o cronologie care evidențiază evenimentele majore din calea traducerii DBS.

Cronologie care evidențiază evenimente majore în calea traducerii stimulării cerebrale profunde (DBS). PD, boala Parkinson; CT, tomografie computerizată.

Investigații timpurii asupra funcției creierului

Cartarea funcției creierului și legarea activității electrice din creier de boală

De la modele animale la pacienți: o chestiune de etică

Pierdut în traducere

În 1882, Ezio Sciamanna a experimentat pe Ferdinando Rinalducci, un pacient cu un traumatism cerebral. 19, 20 El a stimulat electric diferite părți ale țesutului cerebral expus al lui Rinalducci și a provocat diverse contracții musculare bazate pe locul și intensitatea stimulării. Pacientul a murit după patru zile de experimentare, cu toate acestea, spre deosebire de experimentele lui Bartholow, a existat puțină reacție internațională, posibil pentru că raportul a fost publicat în limba italiană într-un jurnal puțin cunoscut. 19 În anul următor, Alberto Alberti a început să-și conducă experimentele pe Severo Velo, un epileptic. 20 Aceste experimente ar continua timp de 8 luni, timp în care Alberti ar stimula, la fel ca cele dinaintea lui, creierul pacientului cu curent electric și ar observa contracțiile musculare rezultate.

Tratament etic revizuit

La aproape 20 de ani de la publicarea lucrării lui Bartholow, William Ransom a folosit stimularea electrică a unui pacient al cărui cortex a fost expus din cauza trefinării. 19 El a observat rezultate similare cu cele ale predecesorilor săi. Cu toate acestea, la fel ca Sciamanna și Alberti, Ransom nu s-a confruntat cu aceeași reacție ca Bartholow. Pacientul Ransom avea probabil o inteligență normală, în timp ce pacientul lui Bartholow avea un deficit mental; prin urmare, pacientul Ransom a fost mai capabil să dea consimțământul informat. Mai mult, pacientul Ransom a fost studiat timp de câteva luni, fără efecte secundare grave raportate, în timp ce Bartholow a murit după câteva zile. În ciuda lipsei de obiecții din studiile lui Ransom, dezvoltarea în continuare a DBS în avans nu va avea loc timp de încă 16 ani.

Zori de stereotaxie și imagistică a creierului

În 1908 Victor Horsley și Robert H. Clarke au dezvoltat primul cadru stereotactic pentru utilizare la animale 15, care a fost crucial pentru amplasarea precisă a electrozilor. Cu toate acestea, sistemul original a fost dezvoltat pentru animale mici și mijlocii și sa bazat pe utilizarea coordonatelor și a unui atlas cerebral. În plus, ca urmare a eterogenității individuale, nu a fost foarte precisă. Acest lucru a fost parțial atenuat în 1918, când Walter Dandy a dezvoltat ventriculografia cu raze X 27 și pneumoencefalografia. 28 Cu aceste tehnici, neurochirurgii ar putea vizualiza creierul pentru prima dată. În ciuda avantajelor pe care aceste tehnici le aveau, acestea erau încă slab tolerate de pacienți.

Pionier în utilizarea terapeutică a stimulării electrice a creierului

Cu aceste tehnici de vizualizare, neurochirurgii au reușit să exploreze în continuare potențialul de stimulare electrică a creierului. În 1937, Wilder Penfield a publicat rezultatele unei serii de 163 de operații în timpul cărora a fost efectuată stimularea electrică. Penfield a avut grijă să afirme că „stimularea a fost efectuată numai atunci când există o justificare terapeutică pentru aceasta”. 29 Penfield a folosit stimularea electrică pentru a-l ajuta să localizeze originea convulsiilor la pacienții epileptici și pentru a-l ajuta să identifice funcțiile senzoriale și motorii ale diferitelor zone din cortexul creierului.

În ciuda progreselor în tehnologia imagistică și cartografierea creierului, abia în 1947 Ernest Spiegel și Henry T. Wycis au proiectat un cadru stereotactic pentru utilizare la oameni, 15, 30, care a fost ulterior îmbunătățit de Lars Leksell în 1949. 31 Aceasta a introdus un noua eră în neurochirurgie; una care ar duce în cele din urmă la dezvoltarea DBS.

În anii următori, au existat multe progrese în domeniul stimulării electrice. Denise Albe - Fessard a fost pionier în utilizarea microelectrozilor pentru a obține înregistrări intracelulare ale creierelor de mamifere. 30, 32, 33 În 1955, ea a raportat despre înregistrările intracelulare obținute din cortexul cerebral al unei pisici; mai târziu, ea a raportat despre înregistrarea microelectrodului în creierul uman ca mijloc de localizare a intervenției chirurgicale pentru afecțiuni precum Parkinson și diskinezii. 34, 35, 36 În plus, ea a observat că stimularea nucleului ventrointermediar al talamusului la 100-200 Hz ar putea inhiba tremurul la pacienții cu PD. 30, 37 În același an, Natalia Petrovna Bekthereva și-a publicat lucrarea revoluționară privind stimularea cronică pentru tratamentul tulburărilor hiperkinetice 38 - primul raport al DBS pentru tulburările de mișcare. 17 Din păcate, lucrarea ei, publicată în limba rusă, nu era prea cunoscută la vremea respectivă din cauza numărului limitat de cititori.

Utilizarea timpurie a DBS în psihiatrie

Tot în 1963, Jose Delgado a implantat un electrod în creierul unui taur și, într-un faimos ecran teatral, a folosit un semnal radio pentru a opri încărcarea taurului. 17 Mai târziu, în 1969, a publicat Controlul fizic al minții: către o societate psihocivilizată 39, în care a discutat despre tehnicile de implantare a electrozilor intracranieni la oameni, despre utilizarea lor terapeutică și diagnostic în tulburările psihologice și despre implicațiile etice ale muncii sale. Carl Wilhelm Sem - Jacobsen, un alt pionier în domeniul DBS, a publicat în 1963 o lucrare care descrie efectul stimulării electrice la pacienții psihiatrici. 30 El a descoperit că stimularea electrică a zonelor lobului frontal a dus la o reducere a simptomelor care au fost temporare sau au dus la o „eliberare completă de simptome”. Mai târziu, el va raporta efectele stimulării electrice la pacienții cu PD. 30 De remarcat, Sem - Jacobsen nu a considerat stimularea ca pe un tratament, ci ca pe un mijloc de evaluare a țintelor cerebrale înainte de lezare.

DBS: un tratament eficient versus placebo?

Spre deosebire de abordarea lui Sem - Jacobsen, Irving Cooper a experimentat DBS ca tratament pentru o varietate de afecțiuni, inclusiv paralizie cerebrală, epilepsie și spasticitate. 15, 40 În 1977, FDA a sponsorizat o conferință despre „Siguranța și eficacitatea dispozitivelor neuroaugmentative”. 15, 41 S-a ajuns la concluzia că, pentru majoritatea indicațiilor, FDA a considerat că nu există suficiente dovezi ale eficacității și siguranței. 41 Ca răspuns, Cooper a efectuat un studiu dublu-orb de stimulare cerebeloasă pentru paralizie cerebrală, doar pentru a constata că nu a fost la fel de eficace pe cât se credea inițial și că a fost prezent un efect placebo mare. 15

Progrese în imagistică: CT și RMN

În ciuda eșecului Cooper, anii 1970 au fost un deceniu important pentru dezvoltarea tehnologiilor legate de DBS. În 1971, a fost efectuată prima tomografie computerizată (CT); 42 Succesul său a dus la utilizarea pe scară largă până în 1980. 43 Câțiva ani mai târziu, scanările RMN au fost utilizate pentru prima dată și eficacitatea lor a fost testată. 42, 44, 45 Principalele avantaje ale scanărilor CT și RMN față de tehnologiile anterioare au fost că acestea nu erau invazive și ofereau o rezoluție mai mare. 46 Astăzi, preplanificarea cu RMN este frecventă, deoarece permite planificarea punctelor de intrare și a traiectoriei și utilizarea intraoperatorie. 47

Apariția DBS-ului modern

În 1987, Alim - Louis Benabid și colegii săi au făcut o descoperire care a contribuit la aducerea DBS acolo unde se află astăzi. La pacienții cu PD, au descoperit că DBS la frecvențe mai mari de 100 Hz a modificat reversibil tremorile pacienților, mimând în siguranță leziunile. 30, 48 Această descoperire a revigorat cercetarea în zona DBS, ducând la dezvoltarea și aprobarea sistemelor DBS disponibile astăzi.

Bariere în calea traducerii

DBS s-a dovedit a fi o opțiune terapeutică utilă pentru mulți pacienți. Cu toate acestea, mai mulți factori au influențat și continuă să influențeze procesul de traducere. Acești factori includ necesitatea descoperirilor/dezvoltărilor tehnologice și științifice, a barierelor economice și de reglementare și a problemelor etice din jurul DBS. Pentru ca DBS să progreseze, a trebuit să existe mai multe descoperiri/dezvoltări tehnologice și științifice. Deși s-au înregistrat progrese semnificative, lipsa unei înțelegeri clare a mecanismului DBS, identificarea celor mai adecvate ținte și pacienți pentru tratament și îmbunătățirea dispozitivelor și procedurilor pentru a reduce complicațiile, rămân provocări pentru dezvoltarea în continuare a acestei tehnologii . 49, 50 Traducerea DBS este complicată și mai mult de barierele de reglementare, sociale și economice. Anchetatorii care efectuează studii de DBS folosind dispozitive existente necesită o scutire de dispozitiv de investigație de la FDA. Acest lucru garantează date despre dispozitiv, care sunt disponibile numai de la producător, creând o barieră suplimentară pentru anchetatori. 51 În plus, există un potențial de subutilizare a resurselor din cauza drepturilor restrictive de proprietate intelectuală deținute de producători. 52

Traducerea DBS în clinică este dificilă nu numai din cauza costului monetar ridicat, ci și din cauza poverii emoționale a procedurii și a întreținerii dispozitivului. Această barieră poate fi exacerbată din cauza unei tendințe media care tinde să exagereze beneficiile procedurii și să minimizeze riscurile, 53 ducând la așteptări false pentru public și comunitatea științifică. Pentru ca DBS să progreseze, trebuie să existe un efort concertat pentru a descrie cu exactitate riscurile, beneficiile, eficacitatea și rentabilitatea 54, 55, 56 din DBS; în plus, sunt necesare eforturi suplimentare pentru ca aceste proceduri să fie accesibile tuturor pacienților eligibili.