Modelul Markov. Subiecții care aleg supravegherea endoscopică, precum și cei care nu aleg o strategie preventivă, intră în modelul Markov. Cercurile din modelul Markov reprezintă stările de boală care sunt posibile pentru subiecții din model. Săgețile reprezintă tranziții permise în model. Ratele la care subiecții trec prin state sunt diferite pentru cei care sunt supuși supravegherii endoscopice și pentru cei care nu. Rețineți că tranzițiile sunt permise de la grade mai mari la mai mici de displazie. Schema este o versiune simplificată a modelului mult mai complex (> 7000 noduri) deoarece modelul actual include stări de diagnostic greșit (de exemplu, displazie de grad scăzut diagnosticată ca displazie de grad înalt). LGD, displazie de grad scăzut; HGD, displazie de grad înalt; S/P, postare de stare.

care

Ratele de tranziție de la HGD la cancer, precum și tranzițiile între alte state demonstrate în fig 4, au fost modelate după tranzițiile raportate în literatura de limba engleză. Deoarece unii subiecți care dezvoltă adenocarcinom fac acest lucru fără a fi diagnosticați anterior cu HGD, au fost permise, de asemenea, tranzițiile de la LGD la cancer și nicio displazie la cancer. Regresia displaziei (HGD la LGD sau fără displazie, LGD la nici o displazie) a fost, de asemenea, modelată. Estimările pentru ratele de tranziție, precum și utilitățile utilizate în model, sunt prezentate în tabelul 1. Sunt incluse, de asemenea, intervalele utilizate pentru analizele de sensibilitate.

Rezultatul principal al analizei a fost raportul cost-eficiență incremental (ICER). Această cifră reprezintă costul suplimentar pe an de viață economisit atunci când se trece de la o strategie la alta o strategie mai eficientă, dar mai costisitoare. De asemenea, am căutat să definim cea mai eficientă strategie generală (adică strategia care a furnizat cea mai lungă speranță de viață, indiferent de cost) și costul mediu pe subiect pentru fiecare strategie.

Date de utilitate

Preferințele pacienților pentru a trăi în diferite condiții au fost ajustate cu utilități. Această metodă permite subiecților cu boli să-și pondereze preferințele pentru a trăi într-o stare de sănătate compromisă, cum ar fi starea post-esofagectomie, în comparație cu trăirea în stare de sănătate perfectă. Utilitățile de sănătate variază de la 1 (sănătate perfectă) la 0 (deces). Utilitățile au fost derivate din două surse. Utilitățile pentru traiul post-esofagectomie au fost raportate anterior. 30, 31 Utilitățile pentru a locui în state de supraveghere endoscopică au fost obținute de la 56 de veterani cu BO supuși supravegherii endoscopice la Durham Veterans ’Affairs Medical Center. Acești pacienți eligibili pentru supraveghere au fost rugați să evalueze calitatea vieții folosind o scară analogică vizuală, după ce au citit un scenariu de un paragraf care descrie viața în acea stare de boală. Acești subiecți au fost apoi rugați să evalueze calitatea vieții pe care ar atribui-o supraviețuirii în acea stare de boală.

Date despre costuri

Costurile, nu taxele, au fost utilizate pentru a calcula rentabilitatea în acest model. Datele despre costuri au fost derivate din Centrele pentru Servicii Medicare și Medicaid ale guvernului SUA (fosta Administrație pentru finanțarea asistenței medicale) și din datele publicate (http://www.cms.hhs.gov/providers/pufdownload/carrpuf.asp). Datele de grup legate de diagnosticare și codurile terminologice ale procedurii actuale au fost utilizate pentru a calcula utilizarea resurselor pentru pacienții internați, în timp ce costurile ambulatorii au fost calculate utilizând clasificarea ambulatorie a plăților și codurile terminologice ale procedurii actuale. Toate costurile sunt din perspectiva unui terț plătitor. Au fost incluse doar costurile directe ale asistenței medicale (costurile medicale suportate pentru a produce serviciile necesare îngrijirii pacientului). Costurile indirecte, cum ar fi pierderea venitului din absența locului de muncă, și costurile directe non-asistență medicală (costuri non-medicale asociate întâlnirilor de asistență medicală) nu au fost incluse în model. Estimările costurilor, împreună cu o serie de costuri utilizate pentru analiza sensibilității, sunt enumerate în tabelul 2. Costurile și rezultatele au fost reduse la o rată anuală de 3%.

Modelul estimărilor costurilor

REZULTATE

În scenariul nostru de bază, subiecții în vârstă de 50 de ani care nu primesc nicio strategie preventivă pentru BO cu HGD trăiesc, în medie, 13,90 ani de viață ajustată la calitate (dQALY) și acumulează costuri de 748 USD (613 €) per pacient. Ablația endoscopică a fost cea mai eficientă strategie, producând 15,5 dQALYs comparativ cu 15,0 pentru supravegherea endoscopică și 14,9 pentru esofagectomie. Eficiența medie a costurilor, care reprezintă costul pe viață al unei strategii date împărțit la speranța medie de viață, a fost mai mică dacă nu s-a urmărit nicio strategie preventivă. Dintre strategiile active, supravegherea endoscopică a fost strategia asociată cu cel mai mic cost mediu pe dQALY, producând un cost de 2321 dolari pe dQALY (1903 €/dQALY). Supravegherea endoscopică a dominat, de asemenea, esofagectomia chirurgicală, fiind atât mai puțin costisitoare, cât și mai eficace. Nicio strategie preventivă nu a condus la aproape 20% din populația de pacienți care dezvoltă adenocarcinom esofagian. Incidența adenocarcinomului pe viață a fost redusă semnificativ de toate cele trei strategii preventive, esofagectomia oferind cel mai mic risc de cancer. Tabelul 3 prezintă rezultatele analizei cazului de bază.

Analiza cazului de bază

Atunci când se compară strategia supravegherii endoscopice cu cea a ablației endoscopice, modelul a demonstrat că ablația endoscopică este superioară supravegherii endoscopice într-o relație cunoscută sub numele de „dominanță extinsă”. 32 Într-o poziție dominantă extinsă, deși o strategie este mai scumpă decât alta, speranța de viață prelungită asociată cu strategia mai scumpă face de fapt mai ieftin să cumperi un an de viață ajustat la calitate pentru supraviețuire suplimentară folosind strategia mai scumpă decât cea mai puțin costisitoare. În situația noastră, raportul cost-eficiență incremental (adică costul pentru cumpărarea unui dQALY suplimentar), atunci când se folosește supravegherea endoscopică în loc de o strategie preventivă, este de aproximativ 32.000 USD (26.240 €), în timp ce costul atunci când se folosește ablația endoscopică fără o strategie preventivă este de doar aproximativ 25.600 USD (20.992 EUR). Prin urmare, chiar dacă terapia ablativă este mai scumpă pe pacient, are cea mai mare rentabilitate din anii de viață pe dolar și, prin urmare, este strategia preferată.

Analize de sensibilitate

Analiza de sensibilitate permite variația sistematică a unei estimări în model, astfel încât rezultatele analizei să poată fi văzute pe o mare varietate de valori pentru orice estimare. Această tehnică este utilă mai ales în cazurile în care o estimare importantă este fie descrisă slab în literatură, fie are estimări foarte divergente. Analiza sensibilității într-un mod se referă la variația valorii unei variabile într-un interval pentru a vedea efectul acelei variabile asupra rentabilității strategiilor. Analiza sensibilității în două sensuri se referă la variația simultană a două variabile.

Am efectuat o analiză de sensibilitate într-un singur mod asupra variabilelor cheie incluse în model, variind estimările în funcție de intervalele notate în tabelul 1. Sunt de remarcat mai multe observații. În primul rând, modelul este sensibil la variația ratei la care HGD progresează către cancer (fig. 5). Așa cum era de așteptat, atunci când riscul de a dezvolta cancer în HGD crește, a nu face prevenție devine o strategie mult mai puțin eficientă. De asemenea, este de remarcat o schimbare a relației chirurgicale cu supravegherea endoscopică pe măsură ce riscul de cancer crește. În cazul nostru de bază, endoscopia de supraveghere domină esofagectomia chirurgicală, fiind atât mai puțin costisitoare, cât și mai eficiente. Cu toate acestea, pe măsură ce rata anuală a cancerului în cadrul HGD crește, această relație se schimbă, astfel încât intervenția chirurgicală devine o strategie mai rentabilă. Există condiții în care intervenția chirurgicală este mai eficientă decât ablația endoscopică? Doar până când riscul anual de cancer în cadrul HGD depășește 30% (un nivel care este nerealistic ridicat pe baza majorității literaturii publicate), intervenția chirurgicală oferă o speranță de viață mai mare decât ablația endoscopică.

Analiza sensibilității eficacității într-un mod comparativ cu probabilitatea (Prob) ca displazia de grad înalt (HGD) să se transforme în cancer (CA). Probabilitatea anuală ca esofagul Barrett cu HGD să se dezvolte în cancer este pe axa X, iar eficacitatea strategiilor date, măsurate în ani de viață ajustată la calitate, este pe axa Y. Pe măsură ce probabilitatea anuală de cancer crește, eficacitatea strategiei fără prevenire scade. Efectul asupra strategiei chirurgicale este neglijabil, deoarece toți subiecții suferă esofagectomie inițială. Abia până când riscul anual de cancer depășește 30%, o estimare nerealist de mare, intervenția chirurgicală devine cea mai eficientă strategie.

Cât de ieftin trebuie să fie terapia ablativă pentru a furniza cea mai bună rentabilitate medie a celor trei strategii active? Figura 6 demonstrează rentabilitatea strategiilor întrucât costul ablației este variat. Costul total al terapiei ablative trebuie să fie mai mic de 15 000 USD (12 300 EUR) pentru ca terapia ablativă să depășească supravegherea endoscopică și să producă cea mai bună rentabilitate medie a strategiilor active.

Analiza sensibilității într-un mod a costului terapiei ablative versus eficacitatea medie a costurilor. Pe măsură ce costul terapiei ablative scade, devine strategia care oferă cea mai bună eficiență medie a costurilor. Atunci când costurile totale (inclusiv costurile medicamentelor, costurile procedurii și examinările endoscopice ulterioare în perioada imediat după ablație) sunt mai mici de 15.000 USD, eficacitatea medie a ablației este superioară tuturor celorlalte strategii active. BO, esofagul lui Barrett; HGD, displazie de grad înalt.

Majoritatea celorlalte tehnici pentru terapia endoscopică ablativă sunt mai puțin costisitoare decât PDT. Cu toate acestea, unele dintre acestea pot fi, de asemenea, mai puțin eficiente în eradicarea HGD. Am efectuat o analiză de sensibilitate bidirecțională, variind simultan atât costul, cât și eficiența terapiei ablative în obliterarea HGD. Rezultatele sunt prezentate în fig 7. Chiar și în condiții foarte nefavorabile, terapia ablativă fiind destul de costisitoare și nu foarte eficientă, rentabilitatea ablației ca strategie rămâne încă favorabilă. Chiar și atunci când ablația costă 30.000 USD (24.600 EUR) și 50% din cazuri au HGD rezidual după ablație, eficiența incrementală a costului ablației endoscopice în comparație cu nicio strategie preventivă rămâne sub 40.000 USD (32.800 EUR). Măsurile de asistență medicală asociate cu ICER de mai puțin de 50.000 USD (41.000 EUR) sunt în general considerate eficiente din punct de vedere al costurilor. 33

Analiza de sensibilitate bidirecțională a eficacității costurilor incrementale comparativ cu probabilitatea displaziei reziduale de grad înalt (HGD) pentru trei costuri diferite ale terapiei ablative. Probabilitatea ca terapia ablativă să lase HGD rezidual este pe axa X. Raportul cost-eficiență incremental, care este costul achiziționării unui an suplimentar de speranță de viață ajustată la calitate redusă, la trecerea de la nicio strategie preventivă la terapia endoscopică ablativă, se află pe axa Y. Fiecare linie reprezintă un cost total diferit al terapiei ablative. Chiar și atunci când terapia ablativă este foarte costisitoare (adică 30.000 de dolari) și relativ ineficientă (adică 50% dintre cei care primesc terapie au încă HGD rezidual), costul unui an suplimentar de speranță de viață este relativ ieftin (sub 40.000 de dolari) . În situațiile în care terapia ablativă poate fi atât mai puțin costisitoare, cât și mai puțin eficientă (cum poate fi cazul cu alte modalități ablative decât terapia fotodinamică), raporturile cost-eficiență rămân foarte favorabile, la mai puțin de 25.000 USD.

În plus față de analiza standard a valorii așteptate a modelului, am efectuat o simulare Monte Carlo a modelului. Această analiză, care a simulat un studiu controlat randomizat care a înrolat 1000 de pacienți, a demonstrat că, în mai mult de 95% din simulări, raportul cost-eficiență incremental al terapiei ablative a avut un ICER mai mic de 50.000 USD (41.000 EUR) în comparație cu nici un screening sau supraveghere.

În cele din urmă, am efectuat o „analiză tornadă” a variabilelor cheie și slab înțelese în model. „Analiza tornadelor” este o modalitate de a descrie vizual modul în care variația oricărei intrări într-un interval relevant din punct de vedere clinic influențează rentabilitatea întregului model. Într-o astfel de analiză, variabilitatea raportului cost-eficiență incremental este demonstrată pe axa X, iar variabilele cheie evaluate sunt listate pe axa Y. Figura 8 demonstrează rezultatele acestei analize. După cum se arată, variabila la care modelul a fost cel mai sensibil a fost utilitatea de a trăi în starea post-esofagectomie. Alte variabile cheie, cum ar fi probabilitatea formării stricturii sau probabilitatea de HGD rezidual, au un efect mai mic asupra modelului.

„Diagrama tornadei” afișează modificări ale eficacității costurilor incrementale într-o gamă de valori plauzibile pentru variabilele cheie. Această cifră demonstrează schimbările în raportul cost-eficiență incremental (ICER) al terapiei ablative față de nicio intervenție, deoarece intrările cheie multiple sunt variate. Variabilele de intrare sunt listate pe axa Y, împreună cu intervalele clinic plauzibile peste care au fost variate. Barele reprezintă intervalul din ICER raportat pentru acea gamă a variabilei de intrare. Articolele din apropierea „vârfului” tornadei (adică utilitatea stării postesofagectomiei și costul ablației) au un impact mai mare asupra performanței modelului decât cele din „partea inferioară” a tornadei (adică probabilitatea de perforație și costul îngrijirii unei stricturi). HGD, displazie de grad înalt; QALY, ani de viață reglați de calitate.

DISCUŢIE

Modelul nostru sugerează că terapia ablativă endoscopică oferă o speranță de viață ajustată de calitate mai lungă decât supravegherea endoscopică sau esofagectomia electivă pentru cei cu BO și HGD. Terapia ablativă evită costurile mari în avans și morbiditatea și mortalitatea considerabilă a intervenției chirurgicale. În plus, spre deosebire de supravegherea endoscopică, aceasta împiedică cel puțin o parte din cei destinați să dezvolte cancer să progreseze în această stare costisitoare. Chiar dacă terapia ablativă este mult mai puțin eficientă decât s-a raportat în prevenirea cancerului, eficiența incrementală a costurilor acestei strategii rămâne cu mult sub 50.000 USD (41.000 €) pe an de viață ajustat la calitate salvat.

Deși supravegherea endoscopică a fost mai puțin costisitoare decât terapia ablativă, a fost, de asemenea, mai puțin eficientă. Deoarece un an de viață suplimentar câștigat cu terapia endoscopică ablativă este mai puțin costisitor decât un an de viață câștigat cu supravegherea endoscopică, modelul sugerează că terapia ablativă ar trebui să fie strategia de alegere pentru majoritatea plătitorilor. Acest lucru este valabil mai ales atunci când se consideră că modelul impune o endoscopie de supraveghere continuă pentru toți subiecții care suferă ablație, indiferent dacă are sau nu succes. Supravegherea endoscopică continuă în brațul de ablație adaugă costuri suplimentare și influențează modelul împotriva ablației. Modelul a fost construit în acest mod pentru a reproduce practica curentă în rândul celor care efectuează ablația, dar date suplimentare pot sugera că cei care suferă o ablație de succes nu necesită supraveghere continuă. Modelul a fost în continuare părtinitor împotriva terapiei endoscopice ablative, presupunând că toate esofagectomiile chirurgicale au fost făcute în centre medicale cu volum ridicat. Datele recente sugerează că rezultatele în centre mai mici cu volum mai mic sunt mult mai puțin favorabile. 25–27

Prezența unei dominații extinse a ablației endoscopice asupra supravegherii endoscopice are implicații etice interesante. Dacă un plătitor are resurse limitate, este mai bine să oferiți câtorva subiecți selectați o terapie mai eficientă (adică terapie ablativă) sau unui număr mai mare de pacienți o terapie mai puțin eficientă (adică supraveghere endoscopică)? În acest caz, dintr-o perspectivă utilitară, ar fi logic să oferim unui număr mai mic de subiecți o terapie mai eficientă pe măsură ce anii de viață total câștigați pe dolar cheltuit sunt maximizați cu această strategie. Cu toate acestea, o astfel de raționare a asistenței medicale nu este nici plăcută, nici egalitară. Deoarece dolarii pentru asistență medicală nu sunt nelimitați și terapiile costisitoare pentru multe boli continuă să prolifereze, deciziile precum strategia de utilizat în BO cu HGD vor trebui luate în considerare în perspectiva mai largă a disponibilității societății de a plăti pentru astfel de tratamente.

Acest model are câteva puncte forte importante. Spre deosebire de modelele anterioare de analiză a deciziilor de BO, acest model permite diagnosticarea histologică greșită a specimenelor. 30, 34–36 Mai multe studii au demonstrat recent că există o variabilitate substanțială în diagnosticul histologiei BO. 22–24 De asemenea, modelul prezintă estimări ale utilității derivate de la subiecți reali cu BO care prezintă risc de cancer, care au fost folosiți pentru analizele de sensibilitate. Acest lucru este superior modelelor anterioare care se bazează pe consensul experților în domeniu pentru unele estimări. Este bine demonstrat că estimările medicului privind calitatea vieții și preferințele de supraviețuire în stări diminuate se corelează adesea slab cu preferințele pacientului. 37- 40 În cele din urmă, modelul nu presupune o progresie liniară prin stări de displazie până la cancer. Subiecții pot progresa de la nici o displazie la cancer sau, de fapt, pot regresa la stări mai mici de displazie, așa cum se vede în situațiile din lumea reală.

Un model recent care evaluează efectele potențiale ale chimioprevenției în BO cu HGD a ajuns la concluzii similare cu prezentul studiu. 36 Autorii au descoperit că chemoprevenția cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene pentru BO cu HGD ar fi probabil foarte eficientă din punct de vedere al costurilor, dacă presupunem că efectele preventive pentru cancer observate în studiile epidemiologice ale consumatorilor de antiinflamatoare nesteroidiene ar fi transmise celor cu BO. Ei au ajuns la concluzia că orice manevră care ar duce la o reducere a apariției cancerului la un grup de pacienți cu risc crescut ar fi probabil superioară unei strategii care se bazează pe depistarea precoce a cancerelor în curs de dezvoltare. Același fenomen este remarcat în studiul nostru, prin care pacienții care au primit terapie ablativă au obținut o speranță de viață îmbunătățită la o creștere modestă a costurilor în comparație cu supravegherea endoscopică. Mesajul de acasă este că intervențiile care pot reduce incidența cancerului, chiar dacă sunt costisitoare, vor fi probabil rentabile în comparație cu strategiile care se bazează pe scăderea mortalității prin tratamentul cancerului care a fost deja dezvoltat.

Pe scurt, modelul nostru sugerează că terapia ablativă endoscopică oferă cea mai lungă speranță de viață ajustată la calitate la subiecții cu BO și HGD. Supravegherea endoscopică are un cost mai mic decât ablația endoscopică, dar există o condiție de dominanță extinsă, astfel încât ablația endoscopică va fi probabil terapia de alegere pentru majoritatea plătitorilor. Chirurgia este dominată de supravegherea endoscopică în modelul cazului de bază și devine strategia preferată doar la rate extrem de ridicate de progresie de la HGD la cancer.

Mulțumiri

Autorii doresc să recunoască Deborah Fisher, MD, MHS, care a furnizat utilități utilizate pentru analiza sensibilității din munca ei de la Durham VA Medical Center. Această lucrare a fost susținută de NIH K23DK59311-01 (Shaheen), Departamentul pentru Afaceri ale Veteranilor, Administrația Sănătății Veteranilor, Serviciul de Cercetare și Dezvoltare a Serviciilor de Sănătate, acordarea IIR 99-238-2 (Inadomi) și o subvenție de la Janssen Pharmaceutica.