Johns Hopkins Medicine
Biroul de comunicare corporativă
Contact media: Joanna Downer
410-614-5105; [email protected]
23 august 2004

care

CARE PUTE: OAMENII CU SINDROM DE OBEZITATE RARĂ NU POT SEMNI Mirosuri
-- Pierderea susține rolul lui Cilia în această stare

Cercetătorii Johns Hopkins au descoperit că mulți oameni cu sindrom Bardet-Biedl (BBS), o afecțiune rară, complexă, marcată de o serie de simptome aparent neconectate, inclusiv obezitate, dificultăți de învățare, probleme oculare și astm, au, de asemenea, o altă problemă, nedeclarată anterior: mulți dintre ei nu pot detecta mirosurile.

Deoarece este posibil ca persoanele cu sindrom să-și piardă simțul mirosului înainte sau la scurt timp după naștere, nu le-ar trece prin cap să o menționeze, astfel încât problema, cunoscută sub numele de anosmie, nu a fost niciodată raportată, spun cercetătorii.

Dar, stimulat de o nouă înțelegere a faptului că problemele observate în BBS sunt cauzate de structuri celulare defecte numite cilii, cercetătorii conduși de Nicholas Katsanis, Ph.D., au decis să analizeze capacitatea pacienților de a detecta mirosurile. Sistemul olfactiv, care este responsabil pentru simțul mirosului, este probabil cel mai bogat sistem de cili din corp, bazându-se pe un pat al structurilor asemănătoare tentaculelor pentru a detecta moleculele odifere care trec prin nas.

Destul de sigur, când colegii de la University College London au administrat un test de miros simplu și standard pacienților cu BBS, 40% nu puteau mirosi nimic, iar alți 10% aveau o capacitate redusă de detectare a mirosurilor. Cercetătorii Johns Hopkins s-au îndreptat apoi către șoareci care lipsesc din cele două gene care cauzează BBS pentru a dovedi că vinii au fost culia defectă, mai degrabă decât orice alte probleme. Rezultatele sunt descrise în luna aug. 22 secțiune online avansată a Nature Genetics.

„Acest lucru demonstrează dincolo de umbră de îndoială că mecanismul pe care l-am propus - cilii defectiști - se află în spatele sindromului”, spune Katsanis, profesor asistent la Institutul de medicină genetică Hopkins McKusick-Nathans. „Fără studii la șoarece, problema ar fi putut fi la orice pas pe parcurs: de la detectarea mirosurilor, la comunicarea cu creierul, la extragerea cuvântului potrivit pentru a descrie mirosul.

Dar am dovedit că pierderea proteinelor BBS cauzează probleme ciliare la șoareci, iar problemele ciliare cauzează simptomul clinic, spune el. „Îmi place când știința are sens”.

Anul trecut, Katsanis și o echipă internațională de colegi au descoperit că proteinele implicate în BBS au fost găsite în cilii și în apropierea acestora și au sugerat că cilii defecte ar putea explica problemele variabile din BBS. Dar până acum, nu a existat nicio dovadă directă că problemele ciliare pe care le observaseră la viermi și celule erau prezente și la șoareci sau la persoane cu mutații genetice cauzatoare de BBS.

„Am luat o boală asociată cu cilii și ne-am uitat la un sistem a cărui slujbă, rațiunea sa de eter, este în esență de a face cilii”, spune Randall Reed, Ph.D., profesor de biologie moleculară și genetică la Institutul Hopkins pentru Științe biomedicale de bază și un cercetător medical Howard Hughes. „Dacă asociația ar avea dreptate, ne-am aștepta la un efect”.

Asistenta de cercetare a lui Reed, Heather Kulaga, și asistenta de cercetare a lui Katsanis, Carmen Leitch, au studiat șoarecii lipsă de la două gene care cauzează BBS, BBS1 sau BBS4, pentru a afla dacă simțul mirosului animalelor a fost afectat. (Toți cei patru pacienți care au avut mutații în BBS4 nu au putut mirosi.)

Organizarea generală a sistemului olfactiv în ambele seturi de șoareci părea normală, a descoperit ea, dar, în loc de peticul normal de iarbă de mare, de cili lungi, unde moleculele mirositoare, de obicei, se odihnesc, șoarecii aveau wannabes de cilia scurte și stumpy. Cilia stunted nu a putut detecta moleculele cauzatoare de miros, astfel încât practic nu au fost trimise semnale electrice către creier, a descoperit Kulaga în experimente în care a măsurat semnalele electrice sau lipsa acestora.

„Aceste animale nu au structuri pentru detectarea mirosurilor”, spune Reed, care a studiat proteinele celulare implicate în detectarea mirosurilor de aproape 20 de ani. Ciliile au fost deformate dramatic, iar proteinele cheie care detectează mirosurile nu au fost acolo unde ar fi trebuit să fie, ci au fost prinse în diferite locuri din celulă.

De asemenea, Kaluga a găsit mai puține proteine ​​cheie care detectează mirosurile la șoarecii knockout decât la șoarecii normali. Cercetătorii trebuie încă să-și dea seama de ce, dar sugerează că ar putea exista o buclă de feedback care să mențină expresia scăzută deoarece mirosurile nu sunt detectate sau pentru că, odată făcute, proteinele nu sunt mutate în locațiile lor corecte.

Katsanis și Reed sunt ambii încântați de colaborarea lor „perfectă” - Katsanis, deoarece sistemul olfactiv este un model excelent pentru a afla detaliile modului în care mutațiile care cauzează BBS supără funcția ciliară și Reed, deoarece genele și proteinele BBS sunt o cutie de instrumente cu totul nouă. să sondeze nasul.

„Știam multe despre cum arată acești neuroni olfactivi, dar foarte puțin despre cum au ajuns în acest fel”, spune Reed. "Acum avem o întreagă colecție de gene, genele BBS, pe care să le folosim pentru a vedea cum sunt făcute celulele lungi și cum funcționează."

Cercetarea a fost finanțată de Institutul Național de Sănătate și Dezvoltare a Copilului, Institutul Național pentru Surditate și Alte Tulburări ale Comunicării, Institutul Național de Sănătate, March of Dimes, Institutul Medical Howard Hughes, Fondul Național de Cercetare a Rinichilor și Wellcome Trust.

Autorii lucrării sunt Kulaga, Leitch, Reed, Katsanis, Jose Badano și Alysa Lesemann de la Johns Hopkins; Erica Eichers și James Lupski de la Baylor College of Medicine; și Bethan Hoskins și Philip Beales de la University College London.