De Derek Lowe, 20 iunie 2019

medicament

Aceasta este o realizare chimică destul de sintetică: derivatul de halichondrin E7130 a fost sintetizat pe o scară de 11 grame de către grupul Kishi (hârtie cu acces deschis). Am copiat structura respectivă direct din lucrarea publicată, pentru că nu există suficient timp în această dimineață pentru a o redesena! Aceasta ar fi cu siguranță cea mai complexă structură de produs natural sintetizată vreodată la o astfel de scară; Nu-mi pot imagina că altceva se apropie.

Echipa de cercetare a trebuit să îmbunătățească considerabil sinteza halichondrinei pentru a ajunge la acel punct - lucrarea menționează că prima baie a E7130 a fost de 109 pași în total (!) Din materialele disponibile în comerț și nici nu a fost foarte curată la sfârșitul tuturor. O sinteză la acel nivel poate fi descrisă ca un triumf brutal, care distruge sufletul, în ceea ce mă privește; aceasta este doar o cantitate imensă de muncă (mentală și fizică). Sinteza îmbunătățită este încă de 92 de etape, dar cu randament și puritate mult îmbunătățite. Chiar și așa, ieșirea din celălalt capăt cu cantități de 10 până la 20 de grame după o urcare așa este greu de contemplat, la fel și cantitatea de muncă care a trebuit să meargă pentru a îmbunătăți traseul suficient pentru a face chiar posibil acest lucru. Vacă sfântă, au existat vreodată oameni care să facă o mulțime de compuși din stadiul incipient pentru acest efort; aceasta este o brigadă de găleți de laborator, așa cum puțini dintre noi am văzut vreodată.

Cititorii își vor aminti de medicamentul aprobat anterior dezvoltat de Eisai (în colaborare cu echipa de cercetare a lui Kishi), Halaven (eribulin), care a fost aprobat în multe țări pentru cancerul de sân metastatic și (mai recent) pentru unele indicații ale liposarcomului. Acesta este și mai complex. Și singurul motiv pentru care are sens să depunem un astfel de efort este potența sa extremă - lucrarea raportează că în Japonia se desfășoară studii umane la o doză de 25 micrograme/metru pătrat de două ori pe lună. Folosind un factor de conversie mediu, aș presupune că fiecare doză pentru un pacient de 80 de kilograme ar fi de 50 micrograme, deci 100 micrograme/lună/pacient. Deci, dacă aveți la îndemână zece sau unsprezece grame de E7130, aveți suficient material pentru a face destul de multă muncă. Zece pacienți vor consuma 1 mg/lună, astfel încât ați putea rula, în teoria fundalului plicului, cel puțin 15 studii diferite de un an la astfel de doze cu 500 de pacienți în fiecare braț de dozare. Această cifră permite anumite pierderi, dar, în realitate, nu am nici o idee pentru cât să bugetez atunci când se utilizează o astfel de substanță!

Deci, cum merge eribulin în sine? A fost aprobat pentru prima dată în 2010, deci există numeroase numere cu care să lucrați. Raportul anual al Eisai pentru 2018 nu pare să fie încă publicat, dar cel anterior a apărut în mai 2018 și avem cifrele din anul fiscal 2017. Veniturile totale ale companiei au fost de 600 de miliarde de yeni și aproape toate (553 de miliarde) au reprezentat activitatea lor farmaceutică. Portofoliul lor de oncologie a adus 126,4 miliarde din acest lucru, iar Halaven a fost de 39,9 miliarde de yeni din acesta, cel mai mare produs unic din spațiu și unul dintre cele mai mari din ansamblu - Aricept (donepezil) pentru demență este puțin mai mare. Așadar, este o mare parte din portofoliul Eisai și în mod clar au speranțe și pentru E7130.

Cu siguranță va fi interesant să-i urmărim dezvoltarea - nu există mulți alți compuși cu aceste complicații de fabricație. Câți pacienți cu Eisai se așteaptă să ajungă vor determina, desigur, cât de mult E7130 trebuie produs pe an și asta va depinde de activitatea sa în studiile clinice care abia încep. Aceste rezultate ar putea fi interpretate ca orice, de la „Nu merită necazul” până la „Cum vom face vreodată suficient?”, Deci vom vedea unde se află pe această scară (foarte largă!). . .

53 comentarii la „Cel mai complex medicament candidat din punct de vedere sintetic vreodată”

Sper cu siguranță că funcționează mai bine decât a făcut/a făcut Aricept pentru boala Alzheimer. În ciuda hype-ului inițial despre inversarea declinului, nu am văzut niciodată acest lucru. Ulterior, hype-ul s-a schimbat pentru a încetini declinul (ceva imposibil de văzut la un singur pacient, dar numai într-un grup de ei) Sperăm că stimularea ușoară la 40 Hz pentru o oră pe zi va face pentru oameni ceea ce a făcut pentru mouse-ul 5XFAD. Vezi comentariile pe https://blogs.sciencemag.org/pipeline/archives/2019/06/17/innovation-at-universities-and-in-industry

De acord cu Aricept - Nu am fost niciodată impresionat de asta și cred că vânzările sale se încadrează în categoria „Ei bine, nu există altceva”.

Bunica mea a avut Alzheimer și ultimii 5 ani din viața ei nu-și mai amintea nimic. Mi-am provocat familia cu privire la motivele pentru care încă i-o dăm zilnic. Răspunsul lor a fost întotdeauna „pentru că medicul a spus așa” ... În mod clar nu a ajutat. Este posibil să fi încetinit progresia devreme în procesul bolii, dar acest lucru este discutabil. De ce sunt atât de mari vânzările? Pentru că nu există altceva și medicii o prescriu până la final.

Iată așa a fost în primele zile ale Aricept. Centrul academic local a publicat în mod constant cât de minunat a fost Aricept, ceea ce practicienii privați din punct de vedere etic nu au putut face. Așa că toți pacienții au primit-o. Familiile ar vedea invariabil o ușoară îmbunătățire inițial (pentru că asta au vrut cu disperare să vadă), dar apoi și-ar da seama că nu se întâmplă nimic bun. Apoi mi-aș oferi să opresc medicamentul, ceea ce au făcut în cele din urmă familiile, urmat de nicio deteriorare a Aricept. Aceasta a fost experiența tuturor neurologilor de practică privată pe care i-am cunoscut. Niciunul nu a văzut un singur exemplu de îmbunătățire dramatică (chiar și în mod tranzitor) cu Aricept.

Neurologii pe care îi știu sunt destul de clari, donepezilul nu încetinește progresia patologiei (a existat un anumit interes dacă ar putea, dar nu s-a constatat), ameliorează simptomele. Ceea ce funcționează ca o ușoară întârziere a progresiei clinice. Liniile directoare NICE din Marea Britanie sunt revizuite frecvent și se opresc dacă nu se observă niciun beneficiu (și deoarece donepezilul generic este ieftin, nu este o măsură de economisire a costurilor).

Mărturie personală în favoarea lui Aricept: bunica mea suferea de demență legată de vârstă (nu Alzheimer) și uitase cine erau membrii familiei ei. Ea continua să creadă că tatăl meu este soțul ei. Am crezut că este o cauză pierdută și că va continua să scadă până la moarte. Dar imediat ce a început să ia Aricept, s-a întors la sinele ei vechi. Destul de impresionantă întoarcere de martor. Deci, cel puțin în unele cazuri, medicamentul poate îmbunătăți cu siguranță funcția mentală

cu toate acestea, dacă acest medicament prezintă eficacitate, atunci toți au probleme reale. scalarea pentru piață nu este fezabilă ...

Aceeași problemă s-a confruntat și cu Taxol, dar cererea a făcut ca un proces semi-biosintetic să merite dezvoltat. S-ar putea vedea cum s-ar putea schimba câteva gene de burete în drojdie, de exemplu. Nu ar fi ușor, dar dacă există o cerere, se va găsi o cale!

Artemisinina are o legătură endo-peroxidă, care este esențială pentru mecanismul de acțiune împotriva stării oxidative împotriva malariei. Halochondrin nu are nimic din toate acestea.
Dar aceeași abordare a Biologiei Sintetice care a redus prețul fabricării Artemisininei prin exprimarea unui precursor avansat * în drojdie poate fi necesară dacă halocondrinele vor intra vreodată pe piață.

* a fost nevoie încă de un oxigen singlet non-biologic arin pentru a instala endoperoxidul în artemisinină în lucrarea Keasling

De ce nu? Dacă faceți calculul la 1,2 mg per pacient pe an, 24 g ar trata 20.000 de persoane. Încărcați 100.000 USD pe pacient și aveți vânzări de> 2B anual. Chiar dacă te costă 200 de milioane de dolari să faci 25g pe această rută - ar fi totuși un cost acceptabil al mărfurilor. Amintiți-vă, de asemenea, ultimii pași GMP nu sunt derulați în unități de fabricație dedicate - le-ați putea rula literalmente într-un RBF din chimia.

M-am uitat la oxigenul de legătură și primul meu gând a fost „antimalarică”. Dar nu mă ocup. Structură interesantă.

Poate cineva să explice exact de ce buretele produce acești compuși extrem de activi? Sunt antifeedanti sau toxine?

Mecanismul de apărare toxic al buretelui împotriva speciilor prădătoare, inclusiv a oamenilor? Cred că efortul gigant al laboratorului Kishi. Sper că arată eficacitate.

Adesea nu buretele, ci mai degrabă o bacterie asociată, produce aceste ciudate.

În ug pe metru pătrat, ce suprafață măsoară? Suprafața pielii? De ce să nu folosiți ug/kg ca toți ceilalți?

Mg/metru pătrat este o tradiție aparte în oncologie. A apărut din cauza unor cercetări eronate din anii 60-70 și s-a agățat în ciuda faptului că i s-a arătat mereu că nu este mai bun decât greutatea corporală. De fapt, este un surogat slab pentru greutate și chiar nu are niciun sens științific. Procesele metabolice se echilibrează cu greutatea corporală - este ușor de obținut și documentat și nu necesită echipament special în afară de un cântar. Suprafața corpului, pe de altă parte, trebuie estimată cu tabele și este ea însăși derivată dintr-o regresie. Deci, este o estimare a unei estimări, ceea ce înseamnă că este plină de erori.

Am cunoscut câțiva farmacocinetici care au încercat în zadar să-i convingă pe oncologi că aceasta este o tradiție prostească, fără sprijin științific - care a mers la fel de bine cum te-ai aștepta ....

Este măsura de alegere pentru a converti datele despre animale la oameni. În timp ce un șobolan poate lua de 10 ori doza de mg/kg a unui om, mg/m² este aproximativ la fel.

Îmi imaginez o procedură în care rotiți o maimuță unsă peste tot cu niște hârtie ștanțată pentru a-i estima suprafața reală.

Mulțumesc pentru povestea de fundal, Emjeff, m-am întrebat la fel.

Volumul de sânge tinde să se extindă mai mult cu suprafața corpului decât cu greutatea corporală, motiv pentru care suprafața este preferată pentru unii compuși.

Ar trebui remarcat uitându-ne la afilierea autorilor că acest lucru probabil nu a fost eliminat de o armată care aducea materiale într-un laborator academic. Cea mai mare parte a măcinării a fost realizată probabil de către echipa de proces de la Eisai, așa că nu le place, cu contribuții intelectuale importante din partea grupului Kishi, având în vedere experiența lor cu molecula. Sinteza a fost GMP, care într-o sinteză de 92 de pași lasă o muncă semnificativă sub non-GMP, dar cel puțin ultimii pași nu au fost în mod clar un efort de laborator academic.

Anon a spus: „Cea mai mare parte a măcinării a fost probabil realizată de echipa de proces de la Eisai”, ceea ce amintește să menționăm că RB Woodward (și Kishi este foarte mult un protejat al RBW) a primit mult ajutor și o mulțime de materiale avansate din industria laboratoare de proces înapoi, atunci când el curse la finalizarea cortizonului. Pe lângă faptul că sunteți un tip inteligent (piciorul 1), persistența în purificarea intermediarilor prin cristalizare (piciorul 2) și având la dispoziție câteva kilograme de intermediari steroizi avansați (piciorul 3) vă oferă picioare în concurență.

O altă poveste pentru cititorii laici: RBW se lupta împotriva lui Merck (și alții) pentru a produce cortizon sintetic. Max Tishler a fost șeful cercetărilor la Merck, iar Louis Sarett a condus proiectul de cortizon. Unul dintre pașii chimici a implicat o soluție roșu aprins. Tishler se plimba prin laboratoare și a observat ceva lichid roșu vărsat. Deoarece cortizonul a fost un proiect atât de important (a devenit un „medicament miraculos” din anii 1950) și toată lumea știa despre cursa de finalizare, Tishler a spus: „Ar fi bine să fie sânge!” Se spunea că Tishler este un tip cu adevărat drăguț. Voi lăsa pe alții să le povestească despre IP-urile care ar plăti cu plăcere pentru o hârtie cu sângele subordonaților lor.

Sper că cetolii din toată această moleculă supraviețuiesc sau nu acidului din stomac?