Un enterosorbent compozit are un substrat sub forma unui sorbent pe baza unui hidrogel de polimetilsiloxan. În scopul normalizării complexe a microflorei intestinale, aceasta cuprinde în plus o polizaharidă selectată din grup, inclusiv lactuloză, inulină, fructooligozaharide, acid alginic sub formă de săruri acceptabile farmaceutic, salcâm, pectină, chitosan, lignină. Respectiv, preparatul cuprinde 0,1 până la 10 părți în greutate polizaharide pe 1 parte în greutate hidrogel de polimetilsiloxan.

brevet

Prezenta invenție se referă la compoziții de preparate pe bază de derivați ai acidului metil-silicic și polizaharide. Aceste preparate sunt indicate pentru utilizarea în tratamentul bolilor asociate sindromului de intoxicație, în special a bolilor gastrointestinale, în special a celor cauzate de microorganisme patogene și/sau toxine și însoțite de modificări ale florei gastrointestinale.

Conform învățăturilor moderne, disbioza intestinală (ID) implică modificări cantitative și calitative ale florei normale a unui organ, cu deteriorarea funcțiilor sale biologice și o creștere consistentă a enterobacteriilor oportuniste, care rezultă dintr-o serie de factori nefavorabili.

Publicațiile în limba engleză se referă la termenul>, în timp ce în literatura germană se folosește termenul>, care înseamnă colonizare eronată, anormală a bacteriilor. Evident, într-un astfel de caz contează mai degrabă conotația specifică decât termenul ales. Astfel, aceasta implică modificări ale florei lumenului intestinului subțire datorită colonizării anormale a bacteriilor, precum și datorită scăderii drastice a numărului de microflorei normale din gen. Bifidobacterium, Escherichia coli și creșterea simultană a conținutului de colibacil cu proprietăți enzimatice slabe, enterobacterii lacto-negative, Candida ciuperci de gen etc. în colon.

Bacteriile obligatorii (bifidobacterii, bacteroizi) locuiesc permanent în microflora normală și sunt responsabile de procesele metabolice și de protecția gazdei împotriva agenților infecțioși. Ele constituie aproximativ 95-97% din microflora intestinală. Microorganismele facultative (lactobacterii, colibacil, enterococ) cu greutate specifică de 4-5% sunt microorganisme oportuniste, deoarece sunt adesea detectate la oameni sănătoși. Cu toate acestea, în cazul imunității scăzute, astfel de microorganisme dezvoltă proprietăți agresive și determină dezvoltarea anumitor boli. Flora oportunistă saprofită aerobă rămasă (Klebsiella, Proteus, drojdii, Clostridia, stafilococul etc.) constituie mai puțin de 1% din numărul total de microorganisme.

Astfel, majoritatea microorganismelor din colon sunt atașate de peretele intestinal unde formează microcolonii protejate de expunerea de către un biofilm format din exopolizaharide de origine microbiană și mucină, care este o secreție a celulelor calice (matrice de mucină exopolizaharidică care servește ca placenta pentru asocieri microbal). Numărul de bacterii din lumenul colonului (în starea de „plutire liberă”) este mult mai mic decât cel al microorganismelor localizate atașate la pereți.

Frecvența ID în populația din Ucraina este în medie de 20 până la 40% și ajunge chiar și la 50% la copii.

Printre un număr mare de cauze care au dus la dezvoltarea ID la copii și adolescenți, cele care duc la această afecțiune în 100% din cazuri includ infecții ale tractului gastro-intestinal, în special diaree secretorie și invazivă (inflamatorie), slabă, precum și ca boli neinfecțioase ale sistemului digestiv (gastroduodenită cronică, patologii ale sistemului hepatobiliar etc.). După cum se afirmă în mod figurat de profesorul S. A. Kramarev, B/M. A.,. // (Consilium Medicum) .— 2008. - Nu. 1.—C. 50-52./M. A. Livzan Probiotice în practica medicilor/M. A. Livzan, M. B. Kostenko // Gastroenterologie (anexa Consilium Medicum). 2008. Numărul nr. 1, paginile 50-52) În plus, utilizarea probioticelor nu rezolvă problema deintoxicării rapide care este vitală în caz de disbioză.

Studii recente au arătat că în scopul normalizării microflorei la fel de utile pot fi nu doar microorganismele (probiotice), ci și substanțele care favorizează creșterea microflorei normale existente, și anume substanțele care servesc ca substraturi pentru microorganismele normale din organism. Astfel de substanțe se numesc prebiotice. Prebioticele sunt definite ca substanțe nedigerabile care sunt benefice sănătății datorită stimulării arbitrare a creșterii și/sau activității metabolice a unuia sau mai multor grupuri de bacterii prezente în colon, rezultând normalizarea raportului acestora (op cit.:., M OCKB a, 2010. 48 c/MD Ardatskaya. Utilizarea clinică a fibrelor dietetice, Moscova, 2010, 48 de pagini).

Acestea includ substanțe de natură polizaharidică, cum ar fi lactuloza, inulina, alginatele, fructooligozaharidele, chitina, pectinele, salcâmul, gingiile, lignina.

S-a stabilit într-adevăr că utilizarea prebioticelor polizaharidice facilitează în mod special recuperarea după infecții intestinale însoțite de disbioză. Unele prebiotice, de exemplu lignina, chitosanul, sunt, de asemenea, capabile să sorbească substanțe toxice care creează ca urmare a unei digestii inadecvate și, prin urmare, prebioticele sunt mai utile în tratamentul disbacteriozei intestinale.

În plus, ele îndeplinesc încă o altă funcție foarte importantă de normalizare a schimbului de grăsimi și lipide. În special, sa stabilit că un prebiotic pe bază de gumă guar, cunoscut în Ucraina sub marca „Guarem”, este utilizat pentru corectarea stării la pacienții cu diabet zaharat, sindrom metabolic și boli cardiovasculare însoțite de hiperlipidemie.

Cu toate acestea, unele prebiotice, de exemplu, lactuloza, sunt capabile să scadă efectul toxic al amoniacului creat în exces în caz de tulburări hepatice și au efect neurotoxic. (op cit.: Bengmark S. Colonic food: pre- and probiotics. Am J Gastroenterol 2000; 95 (1) Suppl: S5-7).

Cu toate acestea, prebioticele nu pot rezolva în totalitate problema cu întreruperea microflorei normale și sindromul de intoxicație care însoțește adesea aceste stări fie.

Cu toate acestea, după cum au arătat cercetările, eficiența lor este nesemnificativă (op cit.: Metcalf TJ, Irons TG, Sher LD, Young P C. Simethicone în tratamentul colicilor infantile: un studiu randomizat, controlat cu placebo, multicentric // Pediatrie, 1994; 94: 29-34.). Se știe că alți derivați de siliciu au capacitatea de a îmbunătăți starea microflorei și starea generală a unui pacient cu disbacterioză. De exemplu, poate servi utilizarea unui enterosorbent sub denumirea comercială „Enterosgel” care se bazează pe hidrogel de acid metil-silicic (hidrogel de polimetilsiloxan) (op cit.: BH,. //. —K., 2007.— 76-79/Chernobrovyi VN, Paliy IG Utilizarea Enterosgelului pentru tratamentul disbacteriozei intestinale // Aspecte medicale și biologice ale utilizării unui Enterosgel enterosorbent pentru tratamentul diferitelor boli (Kiev, 2007, paginile 76-79). Cu toate acestea, nici aceste preparate nu sunt capabile să rezolve problema cu tratamentul acestor pacienți.

Mai mult, se știe că hidrogelul acidului metil-silicic poate lega și microorganismele. Prin urmare, se pune întrebarea dacă probioticele benefice nu ar fi, de asemenea, legate pe suprafața unui sorbent, care rămâne deschis și, prin urmare, utilizarea acestuia în combinație cu eubiotice sub formă de hidrogel este greu posibilă spre deosebire de xerogel, și anume un polimer deshidratat. de acid metil-silicic. Cu toate acestea, nu există încă informații despre caracteristicile de sorbție ale xerogelului la administrarea probioticelor, în timp ce specialiștii din domeniu sunt conștienți de faptul că introducerea aditivilor în compozițiile diferiților enterosorbanți are ca rezultat noi proprietăți ale produselor finale. Cu toate acestea, o astfel de introducere poate fi asociată cu dezavantaje grave, cum ar fi o înrăutățire considerabilă a activității de sorbție în absorbanți, care limitează semnificativ domeniul de aplicare a acestora.

Metodele de utilizare combinată a pre- și probiotice, precum și prebiotice cu alte preparate au fost cunoscute în domeniu.

În special, brevetul UA nr. 82774 (publicat la 12 mai 2008, Buletinul nr. 9) dezvăluie un proces de preparare și utilizare a eubioticelor (probiotice) cu un enterosorbent pe bază de hidrogel de acid metil-silicic (adică polimetilsiloxan hidrat). În același timp, brevetul nr. 82774 nu are complet date despre modul în care sorbentul interacționează cu eubiotice care sunt microorganisme. O astfel de soluție nu este evidentă din punct de vedere tehnic, deoarece hidrogelul acidului metil-silicic cuprinde molecule de apă în prezența cărora probioticele se activează și încep să se înmulțească, ceea ce creează cu siguranță dificultăți tehnologice în producție, standardizare pe baza numărului microbian, stocare și utilizare a produsului. Prin urmare, este important ca preparatele pentru normalizarea microflorei intestinale să fie capabile să rezolve cele două taxe cheie:

    • normalizarea conținutului și caracteristicilor microflorei intestinale și
    • manifestări descrescătoare ale intoxicației care rezultă dintr-o serie de factori.

REZUMATUL INVENȚIEI

Problema rezolvată prin invenție este de a crea un enterosorbent compozit prin modificarea conținutului acestuia, care ar fi capabil să faciliteze o soluție complexă a problemelor legate de conținutul deteriorat și echilibrul microflorei intestinale care rezultă din diverși factori și să scadă manifestările sindromului de intoxicație.

Problema menționată este rezolvată de un enterosorbent compozit conform invenției, care se bazează pe un polimer de siliciu selectat din grupul care cuprinde polimetilsiloxan xerogel sau hidrogel de acid metil-silicic (polimetilsiloxan polihidrat) și cuprinde suplimentar cel puțin un polizaharid care poate fi selectat din grup incluzând lactuloză, inulină, lignină, fructooligozaharide, acid alginic și sărurile sale, chitosan, pectină, salcâm, beta-glucan.

Astfel, o compoziție care cuprinde cel puțin unul dintre enterosorbanții menționați și o polizaharidă este capabilă de acțiune complexă situată în refacerea stării normale a microflorei intestinale și scăderea manifestărilor sindromului de intoxicație.

Prima diferență în această compoziție constă în faptul că preparatul cuprinde 0,1 până la 10 părți în greutate polizaharidă la 1 parte în greutate polimetilsiloxan recomputat pentru xerogel. Această compoziție este adecvată pentru tratamentul acelor pacienți cu disbacterioză care se manifestă cu sindrom de intoxicație marcat, în special pe fondul infecțiilor intestinale acute.

A doua diferență constă în faptul că preparatul cuprinde de la 10% la 90% apă. Această compoziție este cea mai potrivită pentru tratamentul pe termen lung al pacienților, în special al copiilor și pacienților în vârstă, precum și al pacienților care urmează un curs de tratament cu antibiotice.

A treia diferență suplimentară constă în faptul că preparatul poate fi utilizat sub formă de pulbere pentru prepararea capsulelor sau tabletelor sau sub formă de soluție de apă (suspensie).

Este evident că polimetilsiloxanul poate fi inclus în preparatul propus sub formă de purtători acceptabili farmaceutic și că o polizaharidă poate fi utilizată și sub formă de săruri metalice alcaline și alcalino-pământoase sau derivați solubili în apă care cuprind de obicei un etil, radical metil, fenil sau acetil al polizaharidelor.

DESCRIEREA DETALIATĂ A INVENȚIEI

Invenția este descrisă în continuare în descrierea metodelor de obținere a preparatului și, în special, a formelor de dozare experimentale; descrierea experimentelor efectuate pe modele de laborator și a rezultatelor obținute în comparație cu rezultatele obținute pentru preparatele tradiționale și în ghidul de utilizare pentru tratamentul cu preparatul propus.

(1) Metode pentru obținerea preparatului (în special pentru formele de dozare experimentale)

În toate cazurile, ca materie primă sa utilizat atât preparatele disponibile pentru farmacopee, cât și substanțele menționate ca reactivi chimici având o calitate nu mai mică de „cp” (chimic pur).

Hidrogelul de polimetilsiloxan este obținut cu utilizarea unor tehnici în general cunoscute, cu adăugarea ulterioară a unei soluții de polizaharidă cu apă sau a unei soluții de polizaharide cu o concentrație corespunzătoare obținută în mediul de soluție organică. După dispersie și omogenizarea ulterioară a amestecului, se obține un produs sub formă de pastă sau pulbere (după uscarea produsului până la atingerea masei sale constante).

Un specialist în domeniu ar aprecia că calculul concentrațiilor respective se face conform metodelor cunoscute.

Formele de dozare experimentale sub formă de pastă au fost preparate prin amestecarea unui hidrogel de acid metil-silicic și a unei soluții apoase de polizaharidă. Cel mai eficient raport de componente pentru a obține o pastă este de 70% și, respectiv, de 30%. Aceste preparate asemănătoare pastelor au fost apoi administrate animalelor induse de disbacterioză în cantitățile indicate mai jos.

Prepararea unui produs tip pastă cu un raport diferit de hidrogel de acid metil-silicic și o soluție apoasă de polizaharidă. La 70 g hidrogel de acid metil-silicic se adaugă 30 g soluție de lactuloză în apă.

Prepararea unui produs tip pastă cu un raport diferit de hidrogel de acid metil-silicic și o soluție apoasă de polizaharidă. Se adaugă 30 g soluție de alginat de sodiu în apă de 70 g hidrogel acid metil-silicic.

Prepararea unui produs tip pastă cu un raport diferit de hidrogel de acid metil-silicic și o soluție apoasă de polizaharidă. 30 g. de soluție de 5% apă de inulină se adaugă la 70 g. de hidrogel al acidului metil-silicic.

Specialiștii în domeniu vor aprecia că fabricarea formelor tradiționale de dozare solide (tablete, capsule sau supozitoare) cu un conținut specific de agenți terapeutici și, dacă este necesar, aditivi bine cunoscuți, se bazează pe tehnologii standard.

(2) Exemple de întruchipări practice ale invenției

Eficiența preparatului a fost studiată experimental conform metodei recomandate oficial (vezi .: 2010. 62 c./Ghiduri metodice. Studiu preclinic al enterosorbanților. Kiev, 2010, 62 pagini) pe modelul experimental de diaree la șobolani. Șobolanilor li s-a administrat intragastric cultura Salmonella tiphimurium în cantitate de 109 celule/ml la o rată de 2 ml la 100 g din greutatea corporală a animalului. Enterosorbentul compozit obținut conform exemplului 1 a fost administrat în 24 de ore după infecție în doza de 100 g de pastă per animal. În 24 de ore a fost analizată o coprogramă a animalelor. O serie de alte experimente au fost efectuate în mod similar. Rezultatele acestora sunt prezentate în tabelul 1 de mai jos.

De asemenea, conform acestor recomandări, proprietățile de adsorbție ale enterorbentului compozit au fost studiate prin spectrofotometrie determinând modificări ale concentrației adsorbatului (substanțe moleculare ridicate) după stocarea amestecului (complex de adsorbție) până la atingerea stării de echilibru de adsorbție. Rezultatele obținute sunt prezentate în tabelul 2.

Datele obținute au fost prelucrate statistic. Marcajul (*) care urmează cifrelor din tabel înseamnă că discrepanța statistică p este mai mică de 0,05 în comparație cu controlul (la utilizarea polimetilsiloxanului sub formă de pastă).

Evaluarea datelor furnizate în Tabelul 1 arată că polimetilsiloxanul hidrat este capabil să scadă manifestările modificărilor disbiotice la nivelul intestinului cauzate de salmoneloza experimentală. Cu toate acestea, activitatea sa este semnificativ mai mare în combinație cu un prebiotic, ceea ce indică atât propagarea aparentă a coloniilor lacto și bifidobacteriene, cât și a scăderii coloniilor de salmonele.

În ciuda efectului prebiotic, este important ca proprietățile de adsorbție ale unui enterosorbent compozit să nu slăbească. Studiile efectuate au arătat că astfel de proprietăți nu numai că au scăzut, ci chiar au crescut în funcție de raportul componentelor din compoziție, ceea ce face ca un compozit enterosorbent să fie și mai atractiv pentru uz clinic.

Evaluarea datelor furnizate în tabelul 1 arată că efectul sinergic al unui enterosorbent compozit este prezent atunci când raportul componentelor este de 1 parte în greutate xerogel de polidimetilsiloxan la 0,1-10 părți în greutate polizaharidă.

Recomandările privind utilizarea preparatului propus se bazează pe proprietăți eubiotice stabilite experimental. Prin urmare, ar trebui utilizat pentru prevenirea dezvoltării disbacteriozei și pentru tratamentul diferitelor complicații, în special a celor ale genezei intoxicației.

Este evident că terapeuții pot indica preparatul propus în combinație cu alți agenți menționați mai sus pentru tratamentul tractului gastro-intestinal, de exemplu inhibitori ai pompei de protoni, blocanți ai H2-histaminei, agenți bactericide intestinali, alți sorbenți, de exemplu cei pe bază de carbon.

Ingredientele enterosorbentului sunt disponibile comercial pe piața farmaceutică și li s-au acordat autorizații de introducere pe piață corespunzătoare. Prin urmare, în urma studiilor oficiale, preparatul poate fi utilizat pentru tratamentul pacienților cu boli gastro-intestinale, inclusiv boli de geneză infecțioasă și neinfecțioasă, sub orice formă de dozare, adică.

sub formă de tablete sau capsule - pentru administrare per os,

sub formă de supozitoare - pentru administrare rectală,

sub formă de gel, pastă sau suspensii - pentru administrare per os

Creanțe

1. Un enterosorbent compus pe bază de polimer de siliciu selectat din grupul care cuprinde xerogel de acid metil-silicic sau hidrogel de acid metil-silicic, în care enterosorbentul compus cuprinde cel puțin o polizaharidă selectată din grup, incluzând lactuloză, inulină, lignină, fructooligozaharide., acid alginic sub formă de săruri acceptabile farmaceutic, chitosan, pectină, salcâm, beta-glucan.

2. Enterosorbent compozit conform revendicării 1, cuprinzând 0,1 până la 10 părți în greutate polizaharide pe 1 parte în greutate hidrogel sau xerogel acid metil-silicic.

3. Enterosorbent compozit conform revendicării 2, cuprinzând de la 10% la 90% apă.

4. Enterosorbent compozit conform revendicării 1, care este sub formă de pulbere pentru prepararea capsulelor sau tabletelor.

5. Enterosorbent compozit conform revendicării 1, care este sub formă de pastă.

6. Enterosorbent compozit conform revendicării 1, care este sub formă de soluție de apă.

7. Metodă de preparare a capsulelor sau tabletelor, cuprinzând furnizarea enterosorbentului compozit conform revendicării 1 sub formă de pulbere și formarea capsulelor sau tabletelor utilizând enterosorbentul compozit.