Documente

Transcrierea citratului de clomifen - Un preparat antiestrogen cu o structură nesteroidă

CITRAT DE CLOMIFEN -UN PREPARAT ANTIESTROGENIC CU A

preparat

G. S. Grinenko, E. M. Dolginova, G. M. Kadatskii și S. S. Liberman

Preparatele nesteroidiene cu acțiune antiestrogenă trezesc un mare interes în rândul clinicienilor. Lărgirea domeniului de aplicare clinică a anti-estrogenilor sintetici nesteroidieni are o importanță științifică și practică, deoarece utilizarea antiestrogenilor în scopuri de cercetare sporește interpretarea acțiunii estrogenilor la nivel celular și molecular [i0, Ii, 26 ].

În ceea ce privește structura lor chimică, antiestrogenii nesteroizi sunt grupați între eteri triarilalcani sau triarilalcheni. Printre acestea, cele mai cunoscute sunt preparatele din două grupe: derivați de trifeniletilenă sau derivați de difenil- (dihidro sau tetra-hidro) naftalină. În studiul relației dintre structura chimică și activitatea biologică a compușilor aparținând acestor grupuri, s-a verificat că activitatea lor antiestrogenică se datorează prezenței unui lanț lateral aminoeter la gruparea hidroxil fenolică. Structura lanțului lateral determină rata de legare a anti-estrogenului cu receptorii corespunzători. Îndepărtarea lanțului lateral duce la o activitate estrogenică ridicată. Proprietățile agoniste și antagonice ale antiestrogenilor sunt, de asemenea, determinate de configurația sterică a moleculelor lor [6, 7].

Derivații sintetici nesteroidieni antiestrogeni ai trifeniletilenei, care au câștigat o largă aplicare în practica medicală, includ citrat de clomifen (sinonime: ardomon, dinerik, clomivid, clomid, clostilbegit, omifin, prolifen, cloramifen etc.)

Primele investigații ale trifeniletilenelor au fost efectuate în anii treizeci, când au apărut rapoarte privind activitatea estrogenică a unor compuși din această serie [25], inclusiv a clorotrianizenei (sinonime: clorotrizină, tais și colab.), L, l, 2-trianisil -2-cloretilenă, care pe durata acțiunii sale a depășit estrogenii cunoscuți la acea vreme și a fost utilizată pentru tratarea cancerului de prostată [21].

Citratul de clomifen obținut ca rezultat al investigațiilor suplimentare asupra derivaților de trifeniletilenă [18] este un dihidrocitrat al unui amestec de izomeri cis și trans ai l-clor-2- [4- (2-dietilaminoetoxi) fenil] -1,2- difeniletilenă. * Acțiunea slabă asemănătoare estrogenului se datorează formei cis a citratului de clomifen. Forma trans are o activitate antiestrogenică pronunțată [7].

Citratul de clomifen modifică acțiunea fiziologică a estrogenilor și influențează țesuturile diferitelor organe sensibile la estrogeni (uter, vagin, glande mamare, sistemele hipotalamo-hipofizare etc.) [6, 14]. Cu toate acestea, mecanismul exact al acțiunii sale, precum și cel al altor antiestrogeni, nu a fost încă pe deplin elucidat. Este clar că un factor foarte important care determină manifestarea activității citratului de clomifen este antagonismul concurent cu privire la receptorii citoplasmatici ai estrogenilor (CR), ducând la o scădere a formării complexelor receptorilor de estrogen, ca urmare a căreia răspunsul bio-chimic și fiziologic al celulei la acțiunea unui estrogen devine mai slab [19]. Acest efect este reversibil și poate fi complet sau parțial. În experimentele in vitro s-a constatat că atunci când mai mult de 50% dintr-un CR este legat, complexul format este translocat în nucleul celulei [29]. Contrar estrogenilor, antiestrogenii nu stimulează sinteza ADN-ului și proliferarea elementelor celulare. Este posibil ca activitatea antiestrogenică să fie, de asemenea, legată de o scădere a intensității îndeplinirii CR

Câștigă în SUA izomerii cis și trans izomeri ai citratului de clomifen sunt, de asemenea, comercializați sub denumirea de "cisclomifen" și respectiv "enclomifen".

S. Ordzhonikidze All-Union Chemical Pharmaceutical Institute, Moscova. Khimiko-farmatsevticheskii Zhurnal, Vol. 23, nr. i, pp. 118-123, ianuarie, articol depus la 17 iulie 1987.

Tradus din 1989. Original

0091-150X/89/2301-0075512.50 9 1989 Plenum Publishing Corporation 75

ca urmare a scăderii ratei de disociere a complexului antiestrogen-receptor și a diminuării sintezei de noi receptori [27].

Acțiunea citratului de clomifen depinde de conținutul inițial de estrogeni din organism. La un nivel scăzut, dă un efect estrogenic moderat, iar la o saturație estrogenică ridicată prezintă activitate antiestrogenă pronunțată.

În practica medicală, citratul de clomifen este utilizat în principal în disfuncția ovarului anovulator și în patologia aferentă, inclusiv infertilitatea endocrină [i, 4, i0, 14, 28, 30], precum și în anumite forme de oligospermie la bărbați [24].

Apariția ovulației în timpul tratamentului cu citrat de clomifen se explică prin influența sa asupra CR în regiunea hipotalamică, ceea ce duce la intensificarea eliminării luluberinei și intensificarea secreției hormonilor luteinizanti și folico-stimulatori prin adenohipofiză, ca precum și prin stimularea directă a formării estrogenilor în ovare. Există indicii că eficacitatea citratului de clomifen depinde de nivelul inițial de estrogen, iar acțiunea sa este nesemnificativă la pacienții cu excreție de estrogen mai mică decât i0

ziua g. Eficacitatea tratamentului crește cu o combinație de citrat de clomifen și gonadotropină corionică și, de asemenea, cu unii estrogeni [2, 3, 14, 27, 28].

Citratul de clomifen este, de asemenea, utilizat în timpul hemoragiilor uterine disfuncționale, al insuficienței androgene și al oligospermiei la bărbați [5, 23], pentru stabilirea unui test diferențial de diagnosticare în timpul determinării unei stări funcționale a sistemului hipotalamo-hipofizo-ovar [8, 17 ] și în cancerul glandei mamare [9, 13, 20]. Se presupune că acțiunea antitumorigenă a citratului de clomifen este legată nu numai de activitatea sa antiestrogenă și de scăderea concentrației receptorilor estrogenici, ca urmare a căreia tumora își pierde sensibilitatea la stimulii estrogeni, dar și la efectul toxic selectiv celulele tumorigene [6].

O metodă pentru prepararea citratului de clomifen a fost brevetată de „Merrell” [16].

Reacția unui derivat de sodiu al 4-hidroxibenzofenonei cu clorură de dietilaminoetil, urmată de o reacție Grignard cu clorură de benzilmagneziu, are ca rezultat 1,2-di-fenil-1- (4-dietilaminoetoxifenil) etanol (i). Acesta din urmă este supus deshidratării și clorării, prin care se obține baza clomifenică, care este transformată în citrat de clomifen într-un mod convențional. Prin utilizarea N-clorosuccinimidei pentru introducerea clorului, randamentul total al citratului de clomifen, pe baza compusului 1 este de 11% din teoretic sau este de 30% în timpul clorării cu o soluție de clor. Introducerea grupării dietilaminoetoxi în etapele inițiale ale sintezei împiedică considerabil evoluția reacțiilor de deshidratare și clorurare și conduce la o scădere a randamentului produsului final dorit, provocând apariția mai multor procese secundare [23].

O metodă este, de asemenea, cunoscută pentru prepararea clomifen-fenolului printr-un intermediar 1,2-difenil-l- (4-hidroxifenil) -etanol (II) format din reacția Grignard din 4-hidroxi-benzofenon și clorură de benzilmagneziu, dar utilizarea a unui compus cu un hidroxil fenolic în această reacție necesită un exces mare de clorură de benzii magneziu, ceea ce este tehnic impracticabil. Astfel, cantitatea de subproduse de tip dibenzil obținută în timpul condensării crește, ceea ce duce la o scădere a randamentului compusului II [15].

Astfel, metodele descrise în literatura de specialitate pentru prepararea citratului de clomifen necesită îmbunătățiri.

La Institutul Chimic Farmaceutic de Cercetare Științifică All-Union (VNIKhFI), citratul de clomifen a fost preparat printr-o nouă metodă, care a fost adoptată de preocuparea farmaceutică chimică „Akrikhin”.

Contrar schemelor cunoscute, o grupare metil a fost utilizată pentru a proteja hidroxilul fenolic în stadiul inițial al sintezei, ceea ce a făcut posibilă creșterea considerabilă a randamentelor în etapele de condensare, deshidratare și clorurare a Grignard. Pre-prepararea a fost obținută cu un randament global de 45% teoretic, pe bază de 1,2-difenil-1- (4-metoxifenil) etanol. În proprietățile sale fizico-chimice și biologice, citratul de clomifen obținut prin metoda VNIKhFI nu a diferit de proba străină. Este sub formă de pulbere cristalină albă, inodoră, albă sau cremă, care este solubilă în metanol, ușor solubilă în 95% etanol și foarte puțin solubilă în apă și cloroform. Prezența benzilor de absorbție în spectrul IR la 1605, 1570, 1505 și 750 cm-l (aro-

sistem matic de tip stilben); 1245 cm -I (eterul alchil eter), 3400 cm -I (grupul OH al ionului citrat) este caracteristic pentru citratul de clomifen.

Absorbția în regiunea [IV datorată sistemului stilbenic determină forma caracteristică a spectrului UV al citratului de clomifen, care conține două maxime în regiunea 235 3 și 296 3 nm și două minime la 223 2 și 269 2 nm (o soluție în metanol sau etanol). Spectrele UV ale izomerilor individuali cis și trans diferă substanțial între ele în poziția maximului de absorbție și în valoarea de dispariție; pentru izomerul trans, se observă o deplasare în poziția maximului în regiunea cu unde lungi.

În conformitate cu reglementările farmaceutice, conținutul de izomer trans în preparat este de la 50 la 70%. Pentru a determina raportul izomerilor, se utilizează spectroscopia IR, UV și PMR, precum și cromatografia lichidă și gazoasă și lichidă [31].

În investigarea activității hormonale a clomifenului citr produs de sovietici