Deekshya Shrestha 1, Xiaolin La 1, Huai L. Feng 2

Abstract: Infertilitatea este una dintre problemele medicale majore din lumea occidentală cauzate de factori genetici sau epigenetici, sau de ambii, ceea ce a dus la cercetări și progrese continue în domeniul tehnologiei de reproducere asistată (ART). Multe protocoale de stimulare sunt disponibile pentru hiperstimularea ovariană controlată (COH) în fertilizarea in vitro (FIV). Această revizuire compară protocolul lung agonist, protocolul antagonist și protocolul de stimulare minimă. Antagonistul hormonului de eliberare a gonadotropinei (GnRH) și protocolul de stimulare minimă are o durată mai scurtă de tratament și o utilizare mai mică a gonadotropinei. Protocolul lung cu agonist GnRH este mai bun în foliculogeneză și rata sarcinii, care este obiectivul imperativ al COH. În ciuda abordării sale costisitoare și îndelungate, protocolul GnRH agonist long a dat rezultate satisfăcătoare la majoritatea femeilor. Pe de altă parte, pacienții cu rezervă ovariană slabă pot avea un avantaj mai mare atunci când iau în considerare protocolul de stimulare minimă. Evident, este crucial să existe studii la scară mai mare, cu comparații mai concentrate, care să țină seama de diferențele dintre criteriile de răspuns ale pacienților și variabilele suplimentare de confuzie (vârstă, IMC, rezultatele anterioare ale FIV etc.), pentru a ajunge la un criteriu mai definit. concluzii.

Cuvinte cheie: Fecundarea in vitro (FIV); stimulare; gonadotropină; genetică; epigenetic

Trimis la 18 martie 2015. Acceptat pentru publicare 08 aprilie 2015.

Introducere

Hiperstimularea ovariană controlată (COH) este un pas fundamental al fertilizării in vitro (FIV) care a fost în practică de la practica inițială din anii 1970 (1). De-a lungul timpului, FIV sau tehnicile de reproducere asistată au evoluat pentru a satisface nevoile pacienților care variază de la răspunsul scăzut, intermediar și ridicat. Descoperirile analogilor hormonului de eliberare a gonadotropinei (GnRH) și ale inhibitorilor hormonului steroid natural (estradiol), cum ar fi citratul de clomifen (CC), au oferit mai multe opțiuni în ceea ce privește reproducerea asistată și au îmbunătățit ratele de succes ale FIV (2,3). Studiile au continuat să publice numeroase regimuri pentru stimularea ovariană, inclusiv analogi GnRH, amestecuri CC și gonadotropină (Gn), sau regimuri de terapie combinată constând din CC, hormon foliculostimulant recombinant (FSH) și hormon luteinizant (LH) (1,4). În funcție de utilizarea unui analog agonist GnRH versus analog antagonist, protocoalele FIV analog GnRH sunt clasificate ca protocoale antagonist GnRH sau antagonist GnRH. Un alt protocol utilizează utilizarea CC în combinație cu Gn sau FSH, care este denumit protocol de stimulare minimă (1,4-6). Această revizuire compară avantajele și dezavantajele fiecăruia dintre aceste trei protocoale în ceea ce privește FIV sau reproducerea asistată.

Protocol lung agonist GnRH și protocol antagonist

Protocoalele agoniste și antagoniste ale GnRH utilizează analogi agonici sau antagonici ai GnRH. Analogii GnRH sunt decapeptide proiectate după GnRH uman pentru a interacționa cu receptorii GnRH. Acești analogi au anumite substituții de aminoacizi în secvența de aminoacizi gonadotropină care mărește timpul de înjumătățire și competențele analogilor în comparație cu hormonii naturali (2,7,8). Agoniștii GnRH permit stimularea susținută a secreției de gonadotropină, în timp ce antagoniștii GnRH acționează ca mediatori ai hipofizectomiei chimice (9). În general, ambii analogi sunt utilizați pe scară largă în FIV pentru a induce foliculogeneza prin prevenirea creșterii endogene a LH și a recuperării temporizate a ovocitelor (10-12). Mai mulți analogi agonistici (triptorelină, leuprorelină, deslorelină, goserelină și nafarelină) și câțiva analogi antagonici (cetrorelix și ganirelix) au fost introduși în practicile clinice (9). Printre diferitele protocoale agoniste lungi GnRH, și anume ultra scurt, scurt și lung, protocolul lung agonist GnRH a fost utilizat ca etalon de aur în FIV de la descoperirea sa în anii 1980 (10,13). Dezvoltarea recentă a antagoniștilor GnRH a oferit o abordare alternativă în tratamentul FIV.

diferitelor

Protocol de stimulare minimă

CC este un modulator al receptorilor de estrogen și un inhibitor competitiv al estradiolului, care a fost utilizat pentru tratamentul fertilității din ultimele patru decenii (3). Proprietatea antiestrogenică a CC este principalul dezavantaj al acestui tratament. Cu toate acestea, s-a descoperit ulterior că proprietatea antiestrogenă poate provoca suprimarea creșterii premature a LH, care este responsabilă pentru menținerea foliculogenezei (4). Protocolul de stimulare minimă utilizează CC împreună cu gonadotropina menopauză umană (HMG), care este mai eficientă în comparație cu administrarea HMG singură (46% vs. 25,9%) (3,4,14). În acest protocol de tratament (Figura 1), administrarea CC are loc în a 6-a zi sau mai devreme în funcție de creșterea nivelului LH și continuă până la administrarea HCG. Aceasta este urmată de recuperarea ovocitului matur și a FIV.

Letrozolul, un inhibitor al aromatazei este utilizat ca alternativă la clomifen pentru un protocol de stimulare minimă la unii pacienți rezistenți la clomifen. Letrozolul se utilizează la 2,5 mg începând cu ziua 2 sau 3 a menstruației timp de 5 zile împreună cu gonadotropina. Cu toate acestea, letrozolul a fost dezvoltat pentru a trata cancerul de sân metastatic și încă nu este aprobat pentru utilizare în inducția ovulației.

Criterii pentru selectarea protocolului FIV

Protocol lung agonist GnRH versus protocol antagonist GnRH

Principalele efecte secundare ale protocolului lung de agonist GnRH includ o durată mai lungă de tratament, mai multe fiole de gonadotropină, formarea de chist ovarian și sindroame menopauzale (de exemplu, bufeuri, uscăciune vaginală etc.). Cu toate acestea, protocolul antagonist poate depăși aceste efecte secundare, dar dezavantajele sale sunt producția foliculară scăzută (20). În plus, protocolul antagonist are o sarcină și o rată de implantare mai mici din cauza nivelului scăzut de LH și a secreției de estrogen afectate (21). În comparație cu pacienții tratați cu protocolul antagonist, pacienții tratați cu protocolul agonist au demonstrat un număr semnificativ mai mare de producție de ovocite recuperate și de ovocite mature (cu valoarea P 40); Prin urmare, IMC poate fi un factor important în stabilirea dozei inițiale de gonadotropină și a protocolului de tratament (23). Doza mare de gonadotropină a fost necesară la pacienții cu un IMC ridicat pentru a produce o bună stimulare ovariană (23). Aceste studii au reprezentat pacienții care reprezintă toate tipurile de răspuns, inclusiv cei cu răspuns slab și sindromul ovarului polichistic (SOP).

Pe o notă laterală, protocolul antagonist GnRH a arătat un risc suplimentar de malformație congenitală majoră, cum ar fi sindromul Beckwith-Wiedemann și malformații minore, cum ar fi naevus, etichete ale pielii, torticolis, stenoză pilorică și formă asimetrică a capului (30). Per ansamblu, protocolul lung agonist GnRH a arătat o mai bună îndeplinire în scopul stimulării ovariene controlate, care este de a atinge un număr mai mare de foliculi maturi, cu riscuri relativ mai mici comparativ cu protocolul antagonist.

Eficacitatea protocolului de stimulare minimă

Efectele antiestrogenice ale CC suprimă creșterea prematură a LH, menținând în același timp o influență pozitivă asupra dezvoltării foliculare. Protocolul de stimulare minimă este un protocol convenabil, care folosește semnificativ mai puține fiole de gonadotropină. Numărul fiolelor de gonadotropină utilizate în acest protocol este semnificativ mai mic decât agonistul (5,7 vs. 25) (1). Acest protocol a avut ca rezultat ovocite mai puțin mature; în consecință, șanse mai mici de a obține embrioni congelați viabili. Cu toate acestea, rata sarcinii și a transplantului părea să fie similară cu protocolul agonist (4.31). Acest protocol este rentabil pentru femeile cu vârstă avansată sau pentru cele cu rezervă ovariană slabă în comparație cu protocoalele agoniste sau antagoniste. Studii suplimentare au obținut un rezultat similar atunci când au comparat protocolul de stimulare minimă cu agonistul GnRH (adică protocolul CC și gonadotropină nu a fost la fel de eficient ca agonistul în obținerea mai multor ovocite, dar rata de transplant și sarcină a fost comparabilă între aceste protocoale) (32,33) . Acest protocol părea a fi o opțiune mai bună la unii pacienți, cum ar fi cei cu răspuns ovarian slab, atunci când se ia în considerare rentabilitatea și riscul scăzut de OHSS (34).

Alte limitări ale utilizării gonadotropinelor și CC în FIV au inclus perspectiva mai mare a sarcinilor multiple, care a fost asociată cu nașterea prematură, întârzierea creșterii și avortul spontan. Deși corelația dintre stimularea ovariană și greutatea redusă la naștere este încă discutabilă, deoarece ar putea fi efectul confuz al fundalului de infertilitate al cuplului (35). Expunerea ovocitelor la nivelurile ridicate de gonadotropine în faza lor de dezvoltare duce la maturarea necorespunzătoare a ovocitelor, precum și la o diviziune meiotică incompletă care duce la aneuploidie cromozomială (36). Un studiu efectuat pe un model de șoarece a arătat o rată crescută a aberațiilor cromozomiale la pronucleul feminin în zigotii formați prin stimularea ovariană (25). Un studiu similar a constatat, de asemenea, o rată crescută de aneuploidie în cromozomi și mozaicism la un embrion fertilizat in vitro (37,38). Baart și colab. a concluzionat, de asemenea, că protocolul de doză mare de FSH a cauzat o rată mai mare de erori de segregare mitotică care duc la mozaicism și, prin urmare, embrioni anormali, comparativ cu protocolul de stimulare minimă cu doză mică de FSH (38). Mai mult, malformațiile congenitale, cum ar fi defectul septului ventricular, defectele cardiace și anomaliile cromozomiale, au fost găsite la pacienții supuși FIV care utilizează CC (30).

Letrozolul este, de asemenea, eficient pentru inducerea ovulației în cazurile rezistente la clomifen. Este considerat superior clomifenului deoarece (I) menține grosimea endometrială, deoarece nu epuizează receptorii de estrogen din tot corpul; (II) nu împiedică mecanismul de feedback negativ al axei hipotalamo-hipofizo-ovariană și astfel permite creșterea mono-foliculară scăzând șansele de sarcini multiple (39). Studiile au arătat, de asemenea, că letrozolul are ovulație și rate de sarcină mai bune decât clomifenul la pacienții cu SOP. Cu toate acestea, utilizarea medicamentului a fost asociată cu anomalii congenitale și nu a fost aprobată pentru utilizarea în inducția ovulației (40,41).

În general, stimularea minimă este o opțiune atractivă pentru mulți medici și pacienți, din cauza costului său redus; cu toate acestea, este asociat cu factori de risc mai mari comparativ cu celelalte două protocoale.

Efectul protocoalelor de stimulare asupra rezultatului prenatal

În general, stimularea ovariană perturbă metilarea regiunilor metilate diferențial (DMR) provocând defecte de imprimare. Studiile au constatat că genele, care sunt imprimate în etapa ulterioară a dezvoltării ovocitelor, au fost afectate cel mai mult. Genele imprimate sunt esențiale pentru creșterea și dezvoltarea embrionilor, precum și pentru funcția placentară (37,42,43). Metilarea ADN-ului este unul dintre mecanismele importante pentru controlul amprentelor genetice, prin urmare defectele de metilare sunt cel mai probabil responsabile pentru o serie de boli genetice, cum ar fi sindromul Angelman (defect la DMR ale SNRPN), sindromul Silver-Russell (defect la PEG1/MEST) și Sindromul Beckwith-Wiedemann (defect de metilare în DMR ale KCNQ1OT1). Astfel de defecte de imprimare au fost identificate la copiii concepuți cu tehnologii de reproducere asistată (43).

rezumat

Această revizuire rezumă dovezile disponibile din literaturile publicate anterior cu privire la eficacitatea a trei protocoale diferite de FIV: (I) protocol lung cu agonist GnRH; (II) Protocolul antagonist al GnRH; și (III) protocol de stimulare minimă. Această revizuire examinează în mod cuprinzător pacienții în toate criteriile de răspuns și confirmă faptul că toate protocoalele vin cu un anumit raport cost-beneficiu și prezintă un pericol general al anomaliilor epigenetice. O evaluare atentă a factorilor cost-beneficiu demonstrează că protocolul lung agonist este o opțiune mai bună pentru stimularea FIV comparativ cu protocoalele antagoniste și de stimulare minimă.

Scopul principal al COH este de a obține un număr mai mare de foliculi maturi prin suprimarea creșterii premature a LH. Protocolul lung agonist GnRH realizează un număr mai mare de foliculi maturi comparativ cu celelalte protocoale. Utilizarea dozelor mari de gonadotropină și durata mai lungă a tratamentului în acest protocol a făcut ca mulți medici să opteze pentru alte opțiuni, cum ar fi antagonistul și/sau protocoalele de stimulare minimă. Cu toate acestea, protocolul lung agonist GnRH oferă, fără îndoială, avantajele unui număr mai mare de ovocite și embrioni viabili, care pot fi crioconservați și utilizați pentru transferul de embrioni congelați cu rezultate mai bune la pacienții cu IMC extreme și vârstă avansată.

Protocolul de stimulare minimă care utilizează CC și gonadotropină este o opțiune atractivă, având în vedere costurile mai mici și fiolele de gonadotropină, precum și rate similare de sarcină și transplant la protocolul agonist GnRH. Acest protocol limitează, de asemenea, vizitele zilnice de monitorizare și ultrasonografia în comparație cu protocolul standard; prin urmare, acest protocol poate fi considerat o opțiune mai bună la pacienții cu rezervă ovariană slabă și cu răspunsuri slabe. Cu toate acestea, acest protocol are dezavantajul major al scăderii dezvoltării foliculare la pacienții cu funcție ovariană normală.

Această revizuire necesită studii suplimentare efectuate la o scară mai mare, cu un număr mai mare de pacienți și standarde mai bune de definire a răspunsului și criterii de screening, pentru a obține o concluzie mai convingătoare. În viitor, este de asemenea crucial să comparăm aceste protocoale cu privire la aspectele epigenetice ale rezultatelor prenatale.

Mulțumiri

Dezvăluire: Autorii declară că nu există conflicte de interese.