Patrick M. Kochanek

1 Safar Center for Resuscitation Research, Department of Critical Care Medicine, University of Pittsburgh School of Medicine, Pittsburgh, PA, Statele Unite

C. Edward Dixon

2 Safar Center for Resuscitation Research, Department of Neurological Surgery, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA, Statele Unite

Stefania Mondello

3 Departamentul de Științe Biomedicale și Dentare și Imagistica Morfofuncțională, Universitatea din Messina, Messina, Italia

4 Oasi Research Institute (IRCCS), Troina, Italia

Kevin K. K. Wang

5 Program pentru cercetare în neuroproteomică și biomarkeri, departamente de psihiatrie, neuroștiințe și chimie, Universitatea din Florida, Gainesville, FL, Statele Unite

Audrey Lafrenaye

6 Departamentul de Anatomie și Neurobiologie, Virginia Commonwealth University, Richmond, VA, Statele Unite

Helen M. Bramlett

7 Departamentul de Chirurgie Neurologică, Universitatea din Miami Școala de Medicină Miller, Miami, FL, Statele Unite

W. Dalton Dietrich

7 Departamentul de Chirurgie Neurologică, Universitatea din Miami Școala de Medicină Miller, Miami, FL, Statele Unite

Ronald L. Hayes

8 Center for Innovative Research, Center for Neuroproteomics and Biomarkers Research, Banyan Biomarkers Research, Banyan Biomarkers, Inc., Alachua, FL, Statele Unite

Deborah A. Shear

9 Filiala Neuroprotecției și Neurorestorării Traumatismelor Creierului, Centrul pentru Psihiatrie Militară și Neuroștiințe, Institutul de Cercetare al Armatei Walter Reed, Silver Spring, MD, Statele Unite

Janice S. Gilsdorf

9 Filiala Neuroprotecției și Neurorestorării Traumatismelor Creierului, Centrul pentru Psihiatrie Militară și Neuroștiințe, Institutul de Cercetare al Armatei Walter Reed, Silver Spring, MD, Statele Unite

Michael Catania

10 Banyan Biomarkers, Inc., San Diego, CA, Statele Unite

Samuel M. Poloyac

11 Departamentul de farmacie și terapie, Centrul pentru științe clinice farmaceutice, Universitatea din Pittsburgh, Pittsburgh, PA, Statele Unite

Philip E. Empey

12 Departamentul de Farmacie și Terapie, Centrul pentru Științe Farmaceutice Clinice și Institutul de Științe Translaționale Clinice, Universitatea din Pittsburgh, Pittsburgh, PA, Statele Unite

Travis C. Jackson

1 Safar Center for Resuscitation Research, Department of Critical Care Medicine, University of Pittsburgh School of Medicine, Pittsburgh, PA, Statele Unite

John T. Povlishock

6 Departamentul de Anatomie și Neurobiologie, Virginia Commonwealth University, Richmond, VA, Statele Unite

Abstract

Introducere

Prin utilizarea mai multor modele preclinice într-un design multicentric, OBTT a stabilit două obiective majore pentru dezvoltarea și avansarea terapiei TBI (1) pentru a identifica cele mai promițătoare terapii - cele cu efecte benefice robuste în toate modelele care ar putea avea succes în toate TBI-urile. fenotipuri într-un studiu convențional randomizat controlat (ECA) la om și (2) pentru a identifica terapii care arată dependența de model care ar putea ajuta la ghidarea medicinii de precizie bazate pe studii terapeutice la pacienții cu fenotipuri anatomice specifice TBI.

De asemenea, am suprapus evaluarea biomarkerilor serici ai leziunilor cerebrale, în special doi în dezvoltarea/testarea clinică actuală (de exemplu, proteina fibrilară acidă glială [GFAP] și ubiquitin carboxi-terminal hidrolaza-1 [UCH-L1]), în încercarea de a genera dovezi preclinice solide și riguroase pentru utilizarea lor ca obiective-surogat pentru prezicerea rezultatelor clinice și a beneficiului terapeutic (adică, testarea valorii lor teranostice). Un al doilea obiectiv al OBTT, legat de biomarker, este de a crea depozite de probe de sânge și țesuturi cerebrale pentru a facilita oportunitățile de cercetare vechi pentru a testa noi candidați pentru biomarkeri TBI. Eforturile și realizările de galvanizare ale OBTT susțin rolul și utilitatea consorțiilor pre-clinice în TBI și sugerează că OBTT a zgâriat doar suprafața potențialului acestei abordări. Au fost publicate mai multe recenzii și actualizări cu privire la constatările OBTT (10, 17, 18). În această revizuire, ne bazăm pe lecțiile învățate din activitatea OBTT și ne concentrăm asupra modului în care abordarea sa ar putea fi valorificată în continuare pentru a optimiza dezvoltarea viitoare a terapiei bazate pe consorțiu și a screening-ului biomarkerilor pentru a facilita succesele translaționale viitoare.

Considerații pentru proiectarea infrastructurii consorțiilor pre-clinice TBI

Modele de screening

O abordare concentrată pre-clinică a consorțiului se pretează, de asemenea, la studierea TBI ușoară și/sau TBI ușoară repetitivă. OBTT și-a îndreptat toate eforturile asupra evaluării efectelor terapeutice asupra rezultatelor evaluate în decurs de aproximativ o lună după leziune. Având în vedere interesul pentru rezultatele pe termen lung, encefalopatia traumatică cronică (CTE) și legăturile dintre TBI și bolile neurodegenerative, sunt necesare studii care să evalueze rezultatele unor durate mult mai lungi. Au fost efectuate studii până la rezultatul de 1 an atât în ​​FPI cât și în CCI (21, 22). O discuție suplimentară asupra problemei duratei rezultatului va urma în secțiunea privind testarea terapeutică. În cele din urmă, OBTT sau alte consorții TBI multicentrale ar putea încorpora cu ușurință rezultate comportamentale suplimentare pentru a studia legătura dintre TBI și tulburarea de stres posttraumatic și tratamentul acesteia.

Obiective de eficacitate în screening-ul terapiei

În OBTT, sa gândit considerabil în proiectarea unei abordări pentru a compara eficacitatea terapeutică între modele. Pentru studiile la șobolani, a fost dezvoltată o matrice de scor de 66 de puncte care a ponderat fiecare model în mod egal (maximum 22 de puncte în fiecare model) și a abordat rezultatele convenționale deja utilizate la fiecare sit. Au fost selectate rezultatele gestionabile într-o abordare de screening, inclusiv evaluări ale testării motorii, testării cognitive și histologiei (10, 11).

- Testarea motorului: Deoarece abordările testării motorului diferă de la un centru la altul, fiecărui loc i s-a permis să folosească testele de funcționare a motorului stabilite.

- Testarea cognitivă: Testarea labirintului de apă Morris (MWM) a fost utilizată pentru a evalua rezultatul cognitiv la fiecare sit - dat fiind că a fost deja aplicat în mod obișnuit fiecărui model de șobolan în fiecare centru. Cu toate acestea, au existat diferențe în detaliile abordării la testarea MWM la fiecare amplasament, care, din nou, nu au fost modificate. Având în vedere importanța cunoașterii pentru a produce rezultate favorabile în studiile clinice, aceasta a fost ponderată cea mai mare, maximum 10 din cele 22 de puncte din fiecare model fiind alocate testării MWM.

- Histologie: volumul leziunii și pierderea țesutului emisferic (CCI și PBBI) sau cortical (FPI) au fost rezultatele histologice înregistrate pentru studiile la șobolani în OBTT.

Aceste măsuri de rezultat au fost selectate având în vedere palmaresul lor extins în domeniul TBI și utilizarea de rutină la fiecare sit. Cu toate acestea, o serie de instrumente suplimentare de evaluare a rezultatelor cognitive și comportamentale au fost utilizate în TBI și sunt disponibile, inclusiv condiționarea fricii, recunoașterea obiectelor noi, testarea în câmp deschis, labirint ridicat și testarea înotului forțat, printre altele (24). Având în vedere experiența extinsă pe care MWM a avut-o în domeniul TBI și utilizarea sa de rutină la fiecare amplasament, a fost alegerea logică. Cu toate acestea, o baterie de sarcini de rezultat cognitiv ar putea oferi, de asemenea, o oportunitate mai mare de a detecta efecte benefice, având în vedere că efectele benefice robuste ale terapiilor asupra rezultatului cognitiv au fost surprinzător de limitate în lucrarea inițială a OBTT. O baterie de teste de rezultate cognitive ar putea, de asemenea, să reflecte mai bine recuperarea funcțională observată la oameni - deoarece Glasgow Outcome Scale, instrumentul de rezultat utilizat în prezent pentru studiile clinice în TBI severă, este un instrument general de evaluare - și analogul său în modelele de rozătoare rămâne nedefinit. Astfel, dincolo de abordările de screening utilizate în prezent de OBTT, sarcinile de rezultate comportamentale alternative pot fi de dorit, în viitoarele modele de consorțiu.

Depistarea medicamentelor în modelele noastre de șobolani ar putea beneficia, de asemenea, de evaluarea rezultatelor histologice suplimentare. Exemplele includ evaluarea morții neuronale hipocampice sau corticale - utilizând fie abordări histologice convenționale, fie colorare cu fluor-jad sau NEU-N (20, 25) sau evaluarea leziunii axonale utilizând markeri precum proteina precursor amiloid, care sunt rezultatele stabilite în micro model de porc (26). Dincolo de simpla utilizare a citirilor neuropatologice suplimentare, ar putea fi necesare abordări mai sofisticate, cum ar fi legarea neuropatologiei de comportament, pentru a dezvălui efecte benefice pentru unele terapii. De exemplu, în lucrarea lui Zhao și colab. (27) evaluarea eficacității inhibitorului colinesterazei galantamină în CCI, s-a observat conservarea neuronilor GABAergici în hilul dentat și legată în mod specific de îmbunătățirile procesării memoriei mediate de hipocamp, utilizând testarea contextuală a fricii. Compensări rezultate din utilizarea screening-ului general vs. rezultatele specifice țintei reprezintă astfel o provocare pentru proiectarea unui consorțiu de screening pentru terapie.

Abordări analitice

În OBTT, abordările convenționale ale analizei datelor au fost luate folosind același software statistic (SPSS) la fiecare site. Testele statistice standard au fost aplicate datelor din fiecare model, punctele pentru efecte (pozitive sau negative) au fost tabelate în matricea noastră de rezultate (22 de puncte pentru fiecare model), iar rezultatele dintre modele au fost însumate pentru a genera un scor general pentru fiecare terapie (10, 11). Acest lucru a permis, de asemenea, comparații între modele de eficacitate. De asemenea, am folosit o analiză combinată a patru rezultate predefinite care au fost utilizate la fiecare sit, și anume, (1) latență medie MWM, (2) procente de timp în cadranul țintă în studiul sondei, (3) volumul de contuzie și (4) pierderea totală a țesutului în emisfera vătămată (CCI și PBBI) sau cortex (FPI). Acest lucru a permis o comparație directă a modelelor în patru rezultate comune, oferind un instrument util pentru a monitoriza stabilitatea fiecărui model de la studiu la studiu și pentru a arăta fiabilitatea și reproductibilitatea acestora.

O abordare analitică inovatoare suplimentară care nu a fost luată până acum de OBTT, dar care a avut succes în alte studii, este analiza datelor topologice (TDA). Această abordare analitică „big data” a fost recent aplicată unei baze de date arhivate de la consorțiul MASCIS (28). TDA din baza de date MASCIS a fost utilizată pentru a examina impactul diferiților factori asociați cu rezultatul în leziunile experimentale ale măduvei spinării pentru a releva faptul că hipertensiunea arterială peri-operatorie a fost foarte predictivă a rezultatului advers. Este astfel atrăgător pentru aplicații în proiectarea viitoarelor consorții pre-clinice TBI.

Reproductibilitatea în screening vs. un efect robust care sfidează zgomotul

Monitorizarea stabilității și performanței consorțiului

Provocarea nerostită: raportarea transparentă și publicarea rezultatelor negative

OBTT reprezintă o nouă abordare riguroasă care schimbă paradigma pentru a identifica terapiile neuroprotectoare pentru TBI clinic. Ca atare, bara pentru efectuarea studiilor, raportarea datelor și prezentarea rezultatelor a fost ridicată în mod corespunzător. Anchetatorii OBTT se angajează la standarde precum utilizarea unui manual de procedură standard de operare și publicarea tuturor constatărilor indiferent de rezultat (11-14). Se poate observa că rezultatele dezamăgitoare observate de OBTT la toate modelele de tratament cu eritropoietină (EPO) au fost observate și în studiile clinice ulterioare (33, 34). Cu toate acestea, obiectivul nostru nu este de a fi prescriptiv sau proscriptiv, recunoscând numeroasele limitări inerente strategiilor de screening al terapiei, în special între modele. Obiectivul nostru este pur și simplu să realizăm studii de screening de înaltă calitate, riguroase și în timp util ale eficacității terapeutice pe mai multe modele pentru a avansa terapiile către studii clinice de succes, fie între fenotipurile TBI, fie într-un studiu clinic bazat pe precizie.

Considerații pentru avansarea la un model TBI girencefalic

Cum selectăm cele mai bune terapii posibile pentru a avansa de pe bancă la noptieră?

Literatură bazată pe vs. selecție de terapie bazată pe screening de mare randament

îmbunătățirea

Abordări pentru selectarea și/sau avansarea terapiilor pentru screeningul terapeutic in vivo la rozătoare convenționale și/sau modele animale mari de leziuni traumatice ale creierului (TBI).

Noi orizonturi pentru testarea terapiilor și biomarkerilor de către consorții pre-clinice: definirea țintelor terapeutice corecte și monitorizarea implicării țintelor

O abordare de screening bazată pe mai multe modele de consorțiu poate fi esențială pentru dezvoltarea cu succes a terapiei pentru un ECR tradițional

Evaluările biomarkerului seric ale eficacității și angajamentului țintă

Noi orizonturi pentru testarea terapiilor și biomarkerilor de către consorții pre-clinice: terapii bazate pe fenotip

Noi orizonturi pentru testarea terapiilor de către consorții pre-clinice: sunt medicamentele răspunsul?

Noi orizonturi pentru testarea terapiilor și biomarkerilor de către consorții pre-clinice: dincolo de terapiile acute

Compoziții potențiale de consorții pre-clinice pentru terapii de screening pentru tratamentul leziunilor cerebrale traumatice (TBI), inclusiv (1) modele care vizează TBI ușoare sau severe, insulte secundare și fenotipuri TBI, (2) strategii de tratament și (3) evaluarea rezultate timpurii sau pe termen lung.

Noi orizonturi pentru terapie și dezvoltarea biomarkerilor de către consorții pre-clinice: parteneriatul cu pharma

În ciuda implicațiilor juridice, etice și financiare, parteneriatele public-privat care permit punerea în comun a expertizei, resurselor și finanțării, precum și furnizarea fertilizării încrucișate, câștigă avânt și sunt încurajate puternic de agențiile guvernamentale, inclusiv NIH (89). Proiectele de colaborare care implică industria și academicienii reprezintă un cadru conceptual unic și o oportunitate promițătoare rentabilă - abordarea partajării riscurilor și a recompenselor. Ele pot reprezenta o cale logică de luat în considerare în testarea viitoare a terapiei. De exemplu, având în vedere rolul esențial al edemului cerebral în leziunile secundare după TBI severă, OBTT a testat antagonistul aquaporin-4 AER-271 (Aeromics Inc.), un medicament nou de proprietate, în screening-ul primar la șobolani (după cum a fost testat numărul 8 al terapiei ), navigând în problemele juridice și administrative necesare pentru un astfel de parteneriat multi-centru, finanțat de DoD cu farmaceutica (18).

Concluzii

Legarea rezultatelor consorțiilor pre-clinice de proiectarea optimizată a studiilor clinice

Pe măsură ce dezvoltarea preclinică a medicamentelor evoluează, iar noile strategii propuse în această revizuire sunt avansate, studiile clinice se confruntă, de asemenea, cu o serie de progrese în proiectare. În TBI severă, se efectuează abordări de eficacitate comparativă la un număr mare de pacienți, atât la adulți, cât și la copii (4-6). Proiectarea de noi studii clinice, cum ar fi proiectele adaptive, în care algoritmii de randomizare bazate pe computer permit studierea mai multor terapii simultan și cu dimensiuni reduse ale eșantionului (29, 90) și studii clinice mari bazate pe abordări de date mari, câștigă utilitate în TBI (91, 92). În cele din urmă, în TBI ușoară, sunt în curs de desfășurare noi abordări interesante bazate pe fenotip, inclusiv abordări precum TRACK TBI și TEAM TBI (74, 93). Intersecția dintre noile consorții pre-clinice și investigațiile clinice avansate emergente are potențial de descoperiri în terapia TBI pe tot spectrul severității leziunilor. În figura 3 este prezentată o paradigmă de sinopsis care prezintă o abordare generală potențială a proiectării consorțiului pentru dezvoltarea terapiei în TBI. .

Strategia generală pentru dezvoltarea terapiei utilizând biomarkeri cu implicare țintă pentru a ajuta la screening înainte de a avansa la studii definitive ale rezultatului pe termen lung.

Contribuțiile autorului

PK a scris proiectul original, a adunat și a încorporat comentarii de la co-autori și a elaborat proiectul final. Toți ceilalți coautori au contribuit la revizuirea și revizuirea manuscriselor.

Declarație privind conflictul de interese

RH deține acțiuni și este ofițer al Banyan Biomarkers Inc. RH este angajat și primește opțiuni de salariu și acțiuni de la Banyan Biomarkers Inc. KW este un fost angajat al Banyan Biomarkers Inc. și deține stocuri. RH și KW primesc, de asemenea, redevențe din taxele de licențiere și, ca atare, pot beneficia din punct de vedere financiar ca urmare a rezultatelor cercetării raportate în această publicație. MC este angajat și primește opțiuni de salariu și acțiuni de la Banyan Biomarkers Inc. Ceilalți autori declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricărei relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretată ca un potențial conflict de interese.

Mulțumiri

Mulțumim acordărilor DoD din Statele Unite WH81XWH-14-2-0018 și W81XWH-17-C-0064 pentru sprijin generos. Mulțumim, de asemenea, grantului NICHD 1R01NS087978-01 (PK) pentru sprijin. Mulțumim, de asemenea, personalului tehnic remarcabil de la fiecare dintre centrele din cadrul OBTT pentru sprijinul excelent al consorțiului. Mulțumim, de asemenea, COL Dallas Hack, Dr. Frank Tortella și Dr. Kenneth Curley pentru sugestii utile către consorțiul OBTT.

Materialul a fost revizuit de Institutul de Cercetare al Armatei Walter Reed. Nu există obiecții la prezentarea și/sau publicarea acestuia. Opiniile sau afirmațiile conținute aici sunt punctele de vedere private ale autorilor și nu trebuie interpretate ca fiind oficiale sau ca reflectând puncte de vedere adevărate ale Departamentului Armatei sau Departamentului Apărării.