celulele

Imaginea anterioară Imaginea următoare

Celulele canceroase trăiesc, de obicei, într-un mediu cu cantități limitate de nutrienți de care au nevoie pentru a prolifera - mai ales, oxigen și glucoză. Cu toate acestea, ei sunt încă capabili să se împartă necontrolat, producând noi celule canceroase.

Un nou studiu al cercetătorilor de la MIT și Centrul de Cancer al Spitalului General din Massachusetts (MGH) ajută la explicarea modului în care acest lucru este posibil. Cercetătorii au descoperit că, atunci când sunt lipsiți de oxigen, celulele canceroase (și multe alte celule de mamifere) pot angaja o cale metabolică alternativă care le permite să utilizeze glutamina, un aminoacid abundent, ca material de pornire pentru sintetizarea moleculelor de grăsime cunoscute sub numele de lipide. Aceste lipide sunt componente esențiale ale multor structuri celulare, inclusiv membranele celulare.

Constatarea, raportată în Nov. 20 ediție online a Natură, contestă credința de lungă durată că celulele sintetizează majoritatea lipidelor din glucoză și crește posibilitatea de a dezvolta medicamente care înfometează celulele tumorale prin tăierea acestei căi alternative.

Autorul principal al lucrării este Christian Metallo, fost postdoctor în laboratorul lui Gregory Stephanopoulos, William Henry Dow profesor de inginerie chimică și biotehnologie la MIT și autor corespunzător al lucrării. Othon Iliopoulos, profesor asistent de medicină la Harvard Medical School și MGH, este celălalt autor corespunzător al lucrării.

Căi alternative

O mare parte din aportul de oxigen și glucoză al organismului este transportat în fluxul sanguin, dar vasele de sânge de multe ori nu pătrund departe în corpul tumorilor, astfel încât majoritatea celulelor canceroase sunt deficitare în acești nutrienți. Acest lucru înseamnă că nu pot produce acizi grași folosind calea normală de sinteză a lipidelor care depinde în principal de glucoză.

În lucrările anterioare, laboratorul lui Stephanopoulos a identificat o cale metabolică care utilizează glutamină în loc de glucoză pentru a produce lipide; noua lucrare arată că această cale alternativă este mult mai frecvent utilizată decât se credea inițial. Cercetătorii au descoperit că atât în ​​celulele normale, cât și în cele canceroase, lipsa de oxigen - o stare cunoscută sub numele de hipoxie - provoacă trecerea la calea alternativă.

Într-un mediu normal de oxigen, 80% din noile lipide ale unei celule provin din glucoză și 20% din glutamină. Acest raport este inversat într-un mediu hipoxic, spune Stephanopoulos.

Am vazut, pentru prima data, celule canceroase folosind alte substraturi decat glucoza pentru a produce lipide, de care au nevoie foarte mult pentru cresterea lor rapida, explica Iliopoulos. Acesta este primul pas pentru a raspunde la intrebarea modului in care noua masa celulara este sintetizata in timpul hipoxiei, care este un semn distinctiv al tumorilor maligne umane.

Glutamina poate proveni din interiorul celulei sau din celulele vecine, sau din fluidul extracelular care înconjoară celulele.

„Există proteine ​​peste tot”, spune Matthew Vander Heiden, Howard S. și Linda B. Stern Profesor asistent de dezvoltare a carierei la MIT și co-autor al Natură hârtie. Noua cale permite celulelor sa conserve ce glucoza au, poate sa produca ARN si ADN, si apoi sa coopteze noua cale pentru a produce lipide, astfel incat sa poata creste sub oxigen scazut.

Trecerea de la glucoză la glutamină este declanșată de oxigenul scăzut și permite celulelor canceroase să prospere și să prolifereze într-un mediu cu glucoză minimă, deși nu este clar cum se face acest lucru. Elucidarea mecanismului molecular care reglementează acest comutator ar fi importantă în înțelegerea reglării metabolismului cancerului, spune Stephanopoulos. Acest lucru ar putea fi important nu numai pentru celulele canceroase, ci si pentru celulele care cresc in medii hipoxice, cum ar fi celulele stem, placenta si in timpul dezvoltarii embrionare.

Noi perspective asupra modelelor vechi

Cercetătorii analizează acum ce alte surse neașteptate ar putea fi redirecționate către căile de sinteză a lipidelor sub oxigen scăzut. „A trebuit să revizuim modelele de metabolism care au fost stabilite în ultimii 50 de ani. Acest lucru deschide posibilitatea unor descoperiri mai interesante în acest domeniu care pot avea impact asupra strategiilor terapiei ”, spune Metallo.

O mai bună înțelegere a căilor metabolice și a reglementării acestora crește posibilitatea dezvoltării de noi medicamente care ar putea perturba selectiv căile metabolice cheie pentru supraviețuirea și creșterea celulelor canceroase. O posibilă țintă este enzima izocitrat dehidrogenază, care efectuează o etapă critică în transformarea glutaminei în acetil CoA, un precursor al lipidelor.

„Deși această țintă nu este nouă, descoperirile noastre indică o nouă funcție și, prin urmare, generează idei noi pentru dezvoltarea medicamentelor”, spune Iliopoulos. Cu cat intelegem mai bine baza moleculara a acestor fenomene, cu atat putem fi mai optimisti cu privire la eforturile de a traduce aceste rezultate de baza in tratamente eficiente pentru cancer.

„Căutăm, ca domeniu, de aproape 90 de ani o cale metabolică care ar putea fi folosită cu adevărat pentru a diferenția tumorile maligne de țesuturile normale”, spune Ralph DeBerardinis, profesor asistent de pediatrie și genetică la Universitatea din Texasul de Sud-Vest Centrul Medical, care nu a fost implicat în această cercetare. El adaugă că este nevoie de mai multe studii, dar „dacă acest lucru ar putea fi exploatat, acesta ar putea avea un potențial terapeutic semnificativ”.