Michael Auerbach
1 cabinet privat, Baltimore, MD;
2 profesor clinic de medicină, Facultatea de Medicină a Universității Georgetown, Washington, DC; și
Thomas Deloughery
3 Departamentul de hematologie și oncologie medicală, Divizia de medicină de laborator și
4 Departamentul de patologie, Universitatea de Științe ale Sănătății din Oregon, Portland, OR
Abstract
obiective de invatare
Recunoașteți farmacologia clinică a formulărilor de fier IV care pot completa în siguranță fierul într-o sesiune scurtă, unică
Explicați interpretarea și gestionarea reacțiilor minore la perfuzie asociate cu administrarea de fier IV
Definiți situațiile clinice în care fierul IV, și nu oral, este calea preferată de înlocuire
Introducere
Au trecut 6 ani de la prima sesiune educațională pe tema fierului IV pentru deficit de fier (ID) a fost prezentată la reuniunea anuală a Societății Americane de Hematologie. În acea sesiune, am rezumat datele care sugerează că fierul IV este mai sigur decât își dau seama majoritatea medicilor și este probabil subutilizat.
Mulți medici au îngrijorări cu privire la utilizarea produselor din fier parenteral care datează din epoca în care dextranul cu fier cu greutate moleculară mare (HMWID) - un produs frecvent asociat cu reacții severe la perfuzie - era disponibil pe scară largă. Ulterior, 4 formulări noi cu coji de carbohidrați care leagă fierul elementar mai strâns, îmbunătățind profilurile evenimentelor adverse și permitând dozele complete de înlocuire în 15 până la 60 de minute, au fost aprobate de Food and Drug Administration (FDA) sau Agenția Europeană pentru Medicamente în ultimii ani. Aceste produse mai noi includ fier dextran cu greutate moleculară mică (LMWID) (INFeD, Allergan, Parsippany, NJ), ferumoxitol (Feraheme, AMAG Pharma, Waltham, MA), carboximaltoză ferică (FCM) (InjectoFer US, Luitpold/American Regent, Shirley, NY; Ferinject Europa și Asia, Vifor, Glattbrugg, Elveția) și izomaltozidul de fier 1000 (Monofer, Pharmacosmos, Holbaek, Danemarca, numai Europa). Caracteristicile formulărilor disponibile sunt prezentate în Tabelul 1 .
tabelul 1.
Preparate de fier intravenos
| Nume comercial | INFeD-US Cosmofer-Europe | Feraheme | Injectafer-US Ferinject-Europe | Numai Monofer-Europa |
| Producător | Allergan | AMAG Pharmaceuticals | Luitpold Pharmaceuticals | Farmacosmos |
| Carbohidrați | Dextran de fier cu greutate moleculară mică | Ferumoxitol | Carboximaltoză | Izomaltozid |
| Infuzie cu doză totală (TDI) | da | Nu | da | da |
| Doza de test necesară | da | Nu | Nu | Nu |
| Doza aprobată | 100 mg pe doză | 510 mg peste 15 min | 750 mg peste 15 min | 20 mg/kg (1000 mg dacă> 66 kg) |
| Doza recomandată | 1000 mg | 510 mg × 2 | 750 mg × 2 | 1000 mg |
| Timp de perfuzie | 1 oră | 15 minute | 15 minute | 15 minute |
| Avertizare cutie neagră | da | da | Nu | N/A |
Efectul suplimentării zilnice cu sulfat feros asupra incidenței efectelor secundare gastrointestinale în studiile de control randomizat controlate cu fier IV. Retipărit din Tolkien și colab. 3 cu permisiunea.
Acest capitol se va concentra pe aspectele practice ale înlocuirii fierului cu doză unică IV pentru hematologii practicanți. Ulterior, sărurile de fier utilizate pe scară largă, gluconatul feric și zaharoza de fier, ale căror coji de carbohidrați leagă fierul mai puțin strâns și, prin urmare, pot fi administrate numai în doze mici de 9 utilizări inadecvate de antihistaminice pentru premedicație și tratamentul reacțiilor de perfuzie autolimitate cu vasopresori, care poate transforma o reacție inofensivă care nu are nevoie de terapie agresivă într-un eveniment advers grav. 10
În acest capitol, vom furniza dovezi care susțin siguranța fierului IV, precum și eficacitatea acestuia într-o varietate de condiții asociate cu deficit de fier. Vom detalia metodele de administrare aprobate, oferind în același timp sugestii practice bazate pe dovezi cu privire la tehnicile de administrare care, deși nu sunt etichetate, sunt mai convenabile pentru pacienți și medici.
Istorie și siguranță
În 1991, o problemă de fabricație a dus la eliminarea HMWID original de pe piețe. Cu toate acestea, LMWID a fost lansat cam în același timp, iar mai târziu, un alt HMWID (Dexferrum, American Regent/Luitpold, Shirley, NY) a fost eliberat. Preocupările de siguranță au continuat cu acest nou produs HMWID din cauza raportărilor de reacții anafilactice. În 1999 și 2000, 2 săruri de fier, gluconat feric și zaharoză de fier, au fost aprobate pentru utilizare în Statele Unite, aparent cu un profil de siguranță mai bun decât fierul dextran. 19 Rezultatele studiilor comparative au fost semnificativ statistic în favoarea noilor săruri de fier, dar s-au bazat pe raportarea evenimentelor adverse spontane retrospective, mai degrabă decât pe studiile comparative prospective. Utilizarea fierului dextran în dializă a scăzut semnificativ și a fost rapid înlocuită de cele 2 săruri.
În 2006, Chertow și colab. Au publicat o analiză retrospectivă a> 30 de milioane de doze de fier IV și au observat că practic toate evenimentele adverse grave au fost cauzate de formularea HMWID, care a fost ulterior eliminată de pe piață. Concluzia acestei analize a fost că atunci când s-a evitat HMWID, incidența evenimentelor adverse grave cu fierul IV a fost extrem de rară, cu o incidență estimată de 20 Aceste concluzii sunt susținute de studii prospective 21 -24 și de studii retrospective intrainstituționale. 25
masa 2.
Evenimente adverse severe raportate cu fier IV în comparație cu orice comparator (placebo, fără fier, fier oral, fier intramuscular)
| Toate studiile de fier | 1,04 (0,93-1,17) |
| SAE prin compus | |
| Carboximaltoză ferică | 0,82 (0,64-1,06) |
| Gluconat feric | 1,12 (0,96-1,30) |
| Ferumoxitol | 1,04 (0,71-1,53) |
| Fier dextran | 1,05 (0,77-1,45) |
| Fier izomaltoză/polimaltoză | 1,09 (0,43-2,80) |
| Zaharoză de fier | 1,33 (0,96-1,83) |
| Reacții la perfuzie | 2,47 (1,43-4,28) * |
| Mortalitate | 1,06 (0,81-1,39) |
| Infecții | 1,17 (0,83-1,65) |
| Gastrointestinal | 0,55 (0,51-0,61) * |
Nu s-au raportat reacții fatale sau anafilaxie în 103 studii care au compus 10 390 tratați cu fier IV. Adaptat din Avni et al 26 cu permisiunea.
Aceste concluzii au fost puse sub semnul întrebării de o altă analiză retrospectivă amplă de la FDA. 27 Utilizând un studiu retrospectiv de cohortă a utilizatorilor noi cu beneficiari de fier IV cu 688 183 înscriși în programul Medicare din SUA, din ianuarie 2003 până în decembrie 2013, anchetatorii au ajuns la concluzia că evenimentul advers al „anafilaxiei” era mai probabil în cazul dextranului de fier. în comparație cu zaharoza de fier. Aceste descoperiri sunt incompatibile cu materialul suplimentar al manuscrisului (găsit pe site-ul web Blood), care a raportat o rată a mortalității mai mică cu dextranul de fier în comparație cu celelalte formulări (Tabelul 3). Mai mult, în analiză, autorii nu au reușit să facă distincția între LMWID și LMWID, ambele fiind disponibile în perioada de timp examinată în studiu. Cazurile de anafilaxie au fost derivate dintr-un algoritm bazat pe codurile ICD-9, care poate au ratat unele cazuri și au inclus în mod eronat altele. 28 În plus, în această analiză, vârsta medie a celor analizați a fost în anii 70, în timp ce pacienții mai tineri primesc frecvent fier IV pentru HUB, sarcină, chirurgie bariatrică și IBD.
Tabelul 3.
Ratele de deces pentru produsele din fier IV, 2003-2012
| Fier dextran | 0,81 | (1,93, 0,0) |
| Gluconat de fier | 6.36 | (11.45, 1.27) |
| Zaharoză de fier | 6.06 | (9.03, 3.09) |
| Ferumoxitol * | 3.5 | (7,78, 0,0) |
Adaptat de la DeLoughery și Auerbach 28 cu permisiunea.
Recomandare de consens
(A) Reacție de perfuzie minoră. (B) După (utilizat cu permisiunea pacientului).
Legislația recentă privind gruparea plăților în hemodializă a condus la scăderi ale utilizării ESA și la creșteri ale administrării de fier IV. Acest lucru, la rândul său, a condus la îngrijorări cu privire la toxicitatea pe termen lung cu fierul IV din cauza formării radicalilor liberi ca răspuns la speciile de fier fără labile. Deși nu dorim să minimalizăm importanța potențială a acestor preocupări, preponderența dovezilor este în populațiile de hemodializă, unde se administrează frecvent doze mici de fier IV. Este puțin probabil ca aceste date să se aplice populațiilor care primesc 1 sau 2 doze mari de fier IV. Nu există date existente care să sugereze sechele clinice cauzate de generarea radicalilor liberi în entitățile clinice discutate în acest capitol.
Supraevaluarea toxicității fierului IV este potențial dăunătoare. Limitarea utilizării acestuia va crește dramatic utilizarea ESA, precum și transfuziile cu complicațiile asociate acestora. 31 În esență, toate dovezile interpretabile susțin eficacitatea și siguranța echivalente a tuturor formulărilor disponibile în prezent. Dacă apare o reacție de perfuzie minoră, cu o formulare care trece la alta, este adecvată și sigură. 29.31
Aspecte practice ale administrării
Deficitul de fier poate fi calculat folosind o varietate de formule diferite publicate. Deficitul calculat este adesea mai mare de 1 gram, dar nu există dovezi că oamenii sunt capabili să folosească mai mult de un gram de fier într-un singur cadru. Andrews a sugerat că capacitatea de fier macrofag a fost de 600 mg. 32 Fierul IV perfuzat are un timp de înjumătățire circulatorie de aproximativ 2 săptămâni. În acest timp, transferrina este alimentată în mod regulat cu fier elementar pentru eritropoieză. Prin urmare, este puțin probabil ca> 1000 mg de fier să poată fi utilizate într-un singur cadru, iar dovezile actuale nu susțin un beneficiu pentru dozele terapeutice care depășesc 1000 până la 1500 mg. Prin urmare, această discuție își va limita recomandările la acest interval de doze.
Tratamentul reacțiilor de fier. Retipărit din Rampton et al 36 cu permisiunea.
Fier Labile prin formulare de fier. Retipărit din Jahn et al 38 cu permisiunea.
Ultima dintre noile formulări care poate fi administrată ca doză completă de înlocuire într-un singur set este izomaltozida de fier. Izomaltozida de fier nu este încă aprobată în Statele Unite, dar a fost aprobată în Europa în 2009 pentru tratamentul IDA. Acest compus are o structură matricială unică cu stabilitate ridicată, similară cu ferumoxitolul și FCM, limitând eliberarea fierului fără labile, ceea ce permite o infuzie rapidă a unei doze mari. 38 Izomaltozida de fier poate fi administrată la o doză unică maximă de 20 mg/kg fără o doză test. Dozele de până la 1000 mg pot fi administrate în 15 minute, dar cele> 1000 mg trebuie administrate timp de 30 de minute. Această formulare a fost demonstrată în studiile clinice de mari dimensiuni pentru a fi bine tolerată și eficientă în corectarea ID-ului într-un spectru larg de boli asociate cu deficit de fier. Exemple includ dializa, CKD nedializată, insuficiența cardiacă cronică, IBD, anemia indusă de cancer și chimioterapie, chirurgia cardiacă și hemoragia postpartum. 47 De studii clinice mari sunt în curs de desfășurare în Statele Unite.
Utilizarea clinică a fierului IV în categorii specifice de boală
Sarcina și sângerări uterine abundente
Toate recomandările terapeutice pentru suplimentarea cu fier în timpul sarcinii se aplică femeilor cu HUB, cu o singură excepție. Credem că fierul oral trebuie interzis la femeile cu menoragie, deoarece fierul oral nu este absorbit suficient pentru a ține pasul cu pierderile. Așteptarea eșecului sau intoleranței tratamentului este imprudentă și, pe baza siguranței și eficacității la populațiile cu HUB, este logic să mutați fierul IV pe prima linie. Am raportat recent rezultatele a 1266 perfuzii de LMWID administrate la 888 pacienți cu intoleranță la fierul oral, HUB fiind cea mai frecventă indicație. Nu s-au observat evenimente adverse semnificative clinic și s-a observat un răspuns hemoglobinic sau hematopoietic la> 85%.
În plus față de simptomele deficienței de fier în gravide, deficitul matern de fier este, de asemenea, asociat cu rezultate adverse la sugari. Acestea includ creșterea și dezvoltarea întârziată, precum și o creștere semnificativă statistic atât a anomaliilor cognitive, cât și a celor comportamentale, care persistă până la 10 ani după completarea fierului. 48.49 Credem că actualul standard al frontului de reumplere orală a fierului ar trebui revizuit, deoarece o majoritate semnificativă a femeilor însărcinate raportează toxicitate gastrointestinală care limitează consumul de fier oral, dintre care cel mai frecvent este agravarea constipației. 50 Recomandarea este susținută de un studiu efectuat pe 1258 de femei însărcinate care au primit suplimente orale zilnice sau o dată sau de două ori pe săptămână, care nu au produs o diferență importantă din punct de vedere clinic în greutatea la naștere sau nivelurile de hemoglobină. 51 Femeile gravide sunt adesea constipate ca urmare a nivelurilor ridicate de progesteron care încetinesc tranzitul intestinal și crește presiunea uterului gravidic pe rect, care este agravată de fierul oral.
- Doza unică de fier intravenos pentru deficit de fier o nouă paradigmă Hematologie Societatea Americană a
- Copiii și adolescenții supraponderali reprezintă un grup de risc pentru deficit de fier - PubMed
- Powerlifting The Water Cut - Templul de fier Templul de fier
- Relația dintre markerii de stare a fierului și rezistența la insulină, un studiu explorator la subiecți
- Paradigm Eidon Mineral lichid ionic