Dung Thai

1 Departamentul de Medicină, Divizia de Farmacologie Clinică, Universitatea din California, San Francisco, Spitalul General San Francisco, San Francisco, California

Jo Ellen Dyer

2 California Poison Control System, Departamentul de Farmacie Clinică, Universitatea din California, San Francisco, San Francisco, California

Neal L. Benowitz

1 Departamentul de Medicină, Divizia de Farmacologie Clinică, Universitatea din California, San Francisco, Spitalul General San Francisco, San Francisco, California

Christine A. Haller

1 Departamentul de Medicină, Divizia de Farmacologie Clinică, Universitatea din California, San Francisco, Spitalul General San Francisco, San Francisco, California

Abstract

fundal

Gamma-hidroxibutiratul (GHB) este un medicament obișnuit de abuz care poate produce toxicitate gravă, în special atunci când este utilizat împreună cu alte sedative. Am examinat efectele individuale și combinate ale GHB și etanolului la voluntari umani.

Metode

Șaisprezece adulți sănătoși (7 bărbați) au primit 50 mg/kg GHB (Xyrem), 0,6 g/kg etanol în 2 doze, singuri și combinați într-un studiu crossover dublu orb, controlat cu placebo. Concentrațiile plasmatice, ritmul cardiac (HR), tensiunea arterială (TA) și saturația oxigenului (O2sat) au fost monitorizate serial timp de 24 de ore.

Rezultate

Evenimentele adverse au inclus 2 cazuri de hipotensiune și 6 episoade de vărsături cu ingestie de GHB-plus-etanol. Saturația oxigenului a fost redusă individual de GHB și etanol și a scăzut maxim de medicamentele combinate (max -2,1% ± 0,3%, P 1 - 5 În caz de supradozaj, GHB produce comă, adesea asociată cu hipotermie, bradicardie, hipotonie, mioclonie și convulsii 1, 2 În doze foarte mari, pot apărea depresii respiratorii și deces 3-5 La doze mai mici, efectele primare ale GHB sunt somnolență, inebriație asemănătoare alcoolului, amețeli și inducerea somnului.

Gamma-hidroxibutiratul a fost studiat anterior ca agent anestezic și a fost studiat și ca medicament pentru tratamentul cataplexiei, un simptom al narcolepsiei. A fost demonstrată o anumită eficacitate pentru această indicație, iar GHB este în prezent Administrația pentru Alimente și Medicamente aprobată pentru utilizare ca medicament din Lista III pentru tratamentul narcolepsiei. 8 În plus, GHB a fost comercializat în Italia pentru tratamentul alcoolismului din 1994. Performanța psihomotorie a fost studiată la voluntari sănătoși care primeau GHB 12,5 și 25 mg/kg și nu au fost observate efecte semnificative ale GHB. 6

Gamma-hidroxibutiratul se găsește în mod natural în corpul uman ca produs de degradare al neurotransmițătorului, acidul gamma-aminobutiric. GHB este metabolizat extensiv, parțial în acid succinic, apoi prin calea acidului tricarboxilic și parțial prin oxidare beta. 9, 10 S-a postulat că alcoolul dehidrogenază contribuie la metabolismul GHB în ficatul animal și uman. 11 Există dovezi ale metabolismului dependent de doză. Cinetica de dispunere a GHB la om a fost descrisă în 3 studii publicate folosind doze de 12,5 până la 50 mg/kg pe cale orală. 12-14 Timpul mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare după doze unice a variat între 30 și 50 de minute, iar timpul până la concentrația maximă a fost în medie de 30 până la 40 de minute, în concordanță cu absorbția rapidă gastro-intestinală.

În uz recreativ, GHB este ingerat frecvent cu alte medicamente, inclusiv cel mai frecvent etanol, care are efecte sedative similare cu cele ale GHB. Există îngrijorarea că aceste medicamente pot interacționa sinergic în producerea sedării. Cu toate acestea, acest lucru nu a fost bine studiat în doze de GHB care sunt relevante pentru dozarea terapeutică sau pentru utilizarea recreativă. Un studiu al combinației de GHB și etanol cu ​​doze mici a arătat o afectare semnificativă a timpului de reacție cu combinația. 15 Nu au fost efectuate studii la om cu privire la interacțiunile farmacocinetice dintre GHB și etanol.

Am examinat efectele etanolului asupra farmacocineticii GHB și interacțiunile farmacodinamice dintre etanol și GHB la voluntari umani sănătoși. Am folosit o doză de 50 mg/kg de GHB, care este comparabilă cu dozele utilizate în tratamentul narcolepsiei. Am administrat 0,6-g/kg doză de etanol, care a fost proiectat pentru a produce concentrații de alcool din sânge de aproximativ 50 mg/dL. Obiectivele noastre au fost (1) identificarea oricăror interacțiuni farmacocinetice semnificative care există între aceste 2 medicamente sedativ-hipnotice; (2) determinați dacă coingestia etanolului și a GHB produce efecte cognitive, hemodinamice și subiective mai mari asupra dispoziției decât GHB sau etanolul singur; și (3) explorează diferențele de răspuns la GHB și etanol între bărbați și femei și oameni de rase diferite. În acest articol, raportăm concluziile noastre cu privire la farmacocinetică și efectele hemodinamice ale GHB și etanolului. Efectele subiective ale drogurilor, efectele rasei și sexului și testarea cognitivă vor fi raportate separat.

METODE

Proiectarea și procedurile de studiu

Au fost recrutați douăzeci și doi de subiecți sănătoși cu vârste cuprinse între 21 și 45 de ani. Subiecții potențiali nu au fost selectați pe bază de rasă sau etnie. Subiecții au fost considerați sănătoși pe baza istoricului medical, a examenului fizic și a testelor de laborator de screening. Criteriile de excludere au inclus orice antecedente medicale semnificative și antecedente de sarcină sau obezitate. De asemenea, au fost excluși consumatorii de droguri ilicite, consumatorii de droguri eliberate pe bază de rețetă (altele decât contraceptivele orale) și mai mult decât consumatorii ușori de alcool (definiți ca mai mari de 3 băuturi pe săptămână) sau de GHB și derivații săi (definiți ca fiind mai mari de 2 ori în ultimele 6) luni). Voluntarii au acordat consimțământul scris, înainte de înscriere. Comitetul pentru cercetări umane de la Universitatea California din San Francisco a aprobat studiul.

Studiul a utilizat un design randomizat, dublu-orb, cu 4 brațe, crossover. Subiecților li s-au administrat placebo, etanol, GHB sau etanol-plus-GHB în ordine aleatorie. Randomizarea a fost stabilită prin utilizarea unui pătrat latin 4 × 4. Toți subiecții au fost admiși la Centrul General de Cercetare Clinică de la Spitalul General San Francisco pentru patru vizite de 24 de ore după un post peste noapte din alimente, cofeină și tutun. Subiecții au fost rugați să nu bea băuturi alcoolice timp de 3 zile înainte de fiecare zi de studiu. Perioada de spălare între tratamente a fost de minimum 2 zile. La aproximativ 8:00 în fiecare zi de studiu, subiecții au primit o doză de etanol 0,3 g/kg (sub formă de vodcă) sau placebo în suc de portocale sau afine. Cincisprezece minute mai târziu, subiecții au primit GHB 50 mg/kg (Xyrem, Orphan Medical Co., Minnetonka, MN) sau placebo și o a doua doză de etanol 0,3 g/kg sau placebo în suc.

Două înregistrări de predozare a ritmului cardiac (HR), a tensiunii arteriale (TA), a frecvenței respiratorii și a temperaturii pielii au fost făcute cu 30 și 15 minute înainte de administrare și din nou în momentul administrării și apoi la fiecare 15 minute pentru primele 2 ore, și la fiecare 30 de minute pentru următoarele 2 ore. Un instrument automat BP Critikon Dinamap (GE Medical Systems Information Technologies, Waukesha, WI) a fost utilizat pentru a monitoriza semnele vitale. Saturația oxigenului (O2sat) a fost monitorizată prin pulsoximetrie continuă timp de 4 ore. Subiecții au fost rugați să rămână în decubit dorsal timp de 3 ore după ingerarea dozelor. Apoi li s-a permis mese și băuturi fără cofeină.

Probele de sânge au fost colectate dintr-o venă a antebrațului printr-un cateter intravenos la momentul fiecărei doze și la 15, 30, 45, 60 și 90 de minute și la 2, 3, 4, 5, 6, 12 și 24 de ore după GHB dozare. Urina a fost colectată în intervale de la 0 la 3, 3 la 6, 6 la 12, 12 la 24 și după 24 de ore după administrare. Probele de plasmă și urină au fost depozitate la -20 ° C până la momentul analizei pentru concentrațiile de GHB și etanol.

Participanții la studiu au finalizat o scală analogică vizuală pentru a evalua efectele subiective ale medicamentului și o baterie cognitivă computerizată. Aceste constatări vor fi raportate separat.

Analiza farmacocinetică

Datele privind concentrația plasmatică versus timp pentru GHB au fost evaluate prin analize necompartimentale utilizând WinNonlin (versiunea 4.0, Pharsight Corporation, Mountain View, CA). Parametrii farmacocinetici timp la concentrație maximă (Tmax) și concentrație maximă de medicament (Cmax) au fost obținuți direct din datele concentrației plasmatice versus timp. Aria sub curba concentrației plasmă-timp (ASC) a fost calculată utilizând regula trapezoidală și extrapolată de la ultima concentrație măsurată la infinit. Constanta ratei de eliminare (k) a fost estimată din panta porțiunii liniare a curbei concentrației plasmatice în raport cu timpul. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare (t1/2) a fost calculat împărțind 0,693 la k. Clearance-ul fiecărui medicament a fost calculat prin împărțirea dozei orale la ASC. Clearance-ul renal a fost calculat prin împărțirea cantității totale recuperate în urină la ASC plasmatică de la 0 la 24 de ore. Pentru etanol, care suferă eliminarea de ordin zero, a fost calculată o rată de scădere a alcoolului din sânge din panta curbei aritmetice a graficului concentrație versus timp.

Metode de analiză

Probele de plasmă și urină obținute de la voluntari umani cărora li s-a administrat GHB au fost depozitate congelate la -20 ° C până la momentul analizei. A fost dezvoltată și validată o nouă metodă de cromatografie a gazelor-spectrometrie de masă pentru analiza GHB în plasmă și urină, care este descrisă în detaliu separat.16 Limitele de detecție pentru GHB s-au dovedit a fi 0,5 μg/ml în plasmă și 0,25 μg/ml în urină. Pentru aceste analize, am stabilit o limită de cuantificare de 5 μg/ml, deoarece concentrațiile sub acest prag se situează în intervalul nivelurilor endogene de GHB.17 Concentrațiile de etanol din sânge au fost determinate folosind un test enzimatic DRI etanol (Microgenics Inc., Fremont, CA) pe un analizor chimic Bayer ADVIA 1650.

Analiza statistică și a datelor

interacțiunile

Concentrațiile plasmatice medii în timp pentru GHB (A) și etanol (B) după administrarea orală a medicamentelor au fost administrate singure (cercuri deschise) și în combinație (pătrate solide) (n = 16). Rețineți că etanolul a fost dozat cu 15 minute înainte de GHB.

TABELUL 1

Parametrii farmacocinetici medii de 50 mg/kg GHB administrat singur și în combinație cu etanol

Cmax (μg/mL) Tmax (min/t) (min) AUC (μg · min/mL) Clearance (mL/min · kg) Clearance renal (mL/min)% Doză recuperată în urină în 24 de ore
GHB singur72,6 ± 16,257,2 ± 12,551,8 ± 21,39330 ± 33906,2 ± 2,717,8 ± 13,14,8 ± 3,1
GHB cu etanol84,0 ± 25,854,0 ± 27,967,0 ± 48,411.360 ± 47965,0 ± 2,419,3 ± 17,45,0 ± 4,1

Valorile sunt exprimate ca medii (n = 16) ± abateri standard. Toate comparațiile nu au fost semnificative statistic (P> 0,05).

MASA 2

Parametrii farmacocinetici medii ai 600 mg/kg de etanol administrat singur și în combinație cu GHB

Cmax (mg/dL) Tmax (min) ASC (mg · min/dL) Rata de scădere a etanolului din sânge (mg/dL · min)
Elhanol singur70,7 ± 11,646,9 ± 15,419,810 ± 53420,24 ± 0,07
Elhanol cu ​​GHB76,6 ± 13,339,4 ± 14,418.840 ± 64500,26 ± 0,08

Valorile sunt exprimate ca medii (n = 16) ± abateri standard. Toate comparațiile nu au fost semnificative statistic (P> 0,05).

Farmacodinamica

Tensiune arteriala

Etanolul a scăzut semnificativ SBP mediu timp de 5 ore după administrare. Scăderea maximă față de SBP inițială a avut loc la 105 minute, cu o modificare medie de -15,7 ± 3,0 mm Hg (P = 0,0006 vs GHB singur). Gamma-hidroxibutiratul singur nu a avut niciun efect semnificativ asupra TA, iar cele două medicamente combinate nu au avut un efect mai mare asupra SBP decât etanolul singur.

De asemenea, etanolul a scăzut TA diastolică (DBP) comparativ cu placebo și GHB singur. Nu a existat nicio diferență semnificativă între efectele de scădere a DBP ale etanolului administrat singur sau în combinație cu GHB. Variația maximă a DBP față de valoarea inițială observată la 2 ore după administrarea cu etanol + GHB a fost de -16,9 ± 2,5 mm Hg (P = 0,012 față de placebo).

Ritm cardiac

Ritmul cardiac a fost semnificativ crescut de etanol administrat singur. Modificarea maximă a HR observată la 45 de minute după administrarea cu etanol a fost de 13,5 ± 2,3 bătăi pe minut (P = 0,006 vs placebo). Gamma-hidroxibutiratul singur nu a afectat HR și nu a existat nicio influență a administrării concomitente de GHB asupra efectelor de accelerare a HR ale etanolului.

Saturare cu oxigen

Saturația oxigenului a fost semnificativ redusă de toate cele 3 tratamente active față de placebo (Fig. 2). Etanolul + GHB a produs cea mai mare scădere a O2sat, cu un efect maxim la 90 de minute de -2,12% ± 0,34%, care a fost semnificativ mai mare decât efectele placebo (P 1 - 5 Etanolul este un coestestant frecvent în multe cazuri de intoxicație cu GHB, despre care se crede că sporește efectele sedative adverse ale GHB.1, 15, 18 Cercetările anterioare care au implicat șobolani au arătat că administrarea de etanol crește concentrațiile endogene de GHB în ficat și creier.19, 20 Astfel, s-a postulat că etanolul potențează efectele sedative de 18 GHB prin interacțiuni farmacocinetice.18 Cu toate acestea, un studiu recent la șobolani nu a constatat diferențe în concentrațiile plasmatice de GHB sau ASC cu administrarea concomitentă de etanol, deși s-au observat interacțiuni farmacodinamice semnificative, inclusiv timp prelungit de somn.21 Aceste constatări sunt în concordanță cu rezultatele studiu în care am găsit interacțiuni farmacocinetice minime între GHB și etanol după doze orale unice, dar efecte adverse semnificative CTS au fost observate cu combinația de 2 medicamente.

S-a observat un efect mic al etanolului asupra clearance-ului și/sau biodisponibilității GHB, rezultând Cmax mai mare și t1/2 mai mare de GHB atunci când au fost coadministrate cele 2 medicamente. Deși această constatare nu a atins semnificația statistică, această interacțiune medicamentoasă ar putea avea un efect clinic mai pronunțat la doze mai mari de GHB, cum ar fi supradozele neintenționate. De asemenea, descriem parametrii farmacocinetici GHB care sunt ușor diferiți decât cei raportați anterior. În studiile publicate anterior, utilizând doze unice de GHB, variind de la 12,5 la 50 mg/kg pe cale orală, timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare a fost în medie de 30 până la 50 de minute, iar Tmax a avut în medie aproximativ 30 până la 40 de minute. 12 - 14 În prezentul studiu, Tmax și timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare au fost în medie de aproximativ 1 oră. Cu toate acestea, este puțin probabil ca aceste diferențe să aibă o semnificație clinică.

În doza modestă de GHB utilizată în acest studiu, modificările semnificative semnificative ale semnelor vitale nu au fost observate numai cu GHB. În schimb, administrarea de etanol a provocat o scădere pronunțată a TA sistolică și diastolică medie și creșterea HR. Aceste constatări confirmă rapoartele anterioare că consumul acut de etanol determină scăderea pe termen scurt a TA prin vasodilatație periferică, cu o creștere reflexă a HR. 22, 23 Creșterea temperaturii pielii observată în acest studiu ar putea fi atribuită și vasodilatației periferice. O nouă constatare este că GHB, în doza modestă administrată, nu a exacerbat acțiunile hipotensive sau de accelerare a HR ale etanolului.

Pe scurt, am constatat că administrarea concomitentă de doze modeste de GHB și etanol a dus la creșterea episoadelor de vărsături și hipotensiune arterială și la o scădere mai mare a O2sat, dar au fost observate doar interacțiuni farmacocinetice minime.

Mulțumiri

Autorii îi mulțumesc Ginei Lowry pentru recrutarea subiectului și asistenței cu studiul, Faith Allen pentru protocol și gestionarea datelor, Dr. Peter Bacchetti și Alan Bostrom pentru analize statistice și Centrul General de Cercetare Clinică a Spitalului General San Francisco pentru îngrijirea subiecților de cercetare. Xyrem utilizat în acest studiu a fost generos furnizat de Orphan Medical Company (Minnetonka, Minn). Autorii mulțumesc, de asemenea, Pharsight Corporation (Mountain View, California) pentru donația unei licențe WinNonlin.

Această lucrare a fost susținută de subvențiile DA 14935 și DA12393 ale Serviciului de Sănătate Publică de la Institutul Național pentru Abuzul de Droguri (NIDA), o bursă de instruire în farmacologie clinică (T32 GM007546-28) și un Premiu al Centrului General de Cercetare Clinică (M01RR00083-41) din Institute Naționale de Sănătate.

Note de subsol

Declarație privind conflictul de interese

Dr. Dyer și Dr. Haller a oferit consultanță medicală plătită în cazurile care implică GHB. Doctorii Thai și Benowitz nu au potențiale conflicte de interese de dezvăluit.

Declarație de divulgare: Dr. Dyer și Dr. Haller a oferit consultanță medicolegală plătită în cazurile care implică GHB. Dr. Thai și Dr. Benowitz nu are potențiale conflicte de interese de dezvăluit.