Majoritatea medicamentelor nu pot trece prin bariera hematoencefalică (BBB), o membrană foarte selectivă care separă sistemul circulator de fluidul care scaldă creierul. Anumite peptide din veninurile de animale, cu toate acestea, pot naviga peste el pentru a provoca daune. Acum, cercetătorii valorifică atacurile furioase veninoase dezvoltând o strategie bazată pe o peptidă de venin de albine, apamin, pentru a livra medicamente în creier.

linii

Cercetătorii își vor prezenta lucrările astăzi la cea de-a 253-a reuniune națională și expunere a Societății Americane de Chimie (ACS). ACS, cea mai mare societate științifică din lume, organizează reuniunea aici până joi. Conține peste 14.000 de prezentări pe o gamă largă de subiecte științifice.

„Ne-am gândit că, deoarece veninurile unor animale sunt capabile să atace sistemul nervos central, acestea ar trebui să poată trece prin bariera hematoencefalică și, eventual, să transfere medicamente peste ea”, spune dr. Ernest Giralt. Se știe că apamina se acumulează în sistemul nervos central al persoanelor care au fost înțepate de albine.

Dar ideea utilizării peptidei apamin în sine a avut unele dezavantaje. „Știam că nu putem folosi apamina direct, deoarece este toxic”, spune el. "Dar vestea bună este că originea toxicității este bine cunoscută. Am crezut că putem modifica probabil apamina în așa fel încât toxicitatea să fie eliminată, dar și-ar păstra în continuare capacitatea de a acționa ca transportator."

Toxicitatea apaminei provine din interacțiunile sale cu un canal de potasiu în neuroni. Un grup încărcat pozitiv din molecula de apamină imită ionul de potasiu și blochează canalul de potasiu atunci când se leagă. Pentru a elimina toxicitatea, grupul Giralt de la Institutul de Cercetări în Biomedicină (IRB Barcelona, ​​Spania) a îndepărtat ancora chimică încărcată pozitiv care atacă apamina pe canal. Apoi, cercetătorii au verificat pentru a se asigura că molecula ar putea traversa BBB. „Această modificare a produs apamin este mult mai puțin toxică, iar capacitatea sa de a traversa BBB a fost intactă”, spune Giralt. „Aceasta a fost o veste foarte bună”.

Ca un pas următor, cercetătorii au început să lucreze cu molecula pentru ao micșora și, de asemenea, pentru a o face invizibilă pentru sistemul imunitar, pentru a reduce potențialele efecte secundare. Mai multe versiuni de apamin mai târziu, au ajuns la o versiune promițătoare numită Mini-Ap4. „Ne-a surprins faptul că această moleculă a traversat bariera hematoencefalică mult mai bine decât apamina însăși - a fost pură serendipitate”, spune Giralt. Mini-Ap4, de asemenea, nu a declanșat un răspuns puternic al sistemului imunitar la modelele animale, un factor important în proiectarea medicamentelor.

Alte navete BBB sunt în curs de dezvoltare, dar multe dintre ele se bazează pe peptide liniare, care pot fi degradate de proteaze înainte ca un medicament să ajungă la creier. "Nișa noastră este că peptidele noastre sunt ciclice sau într-o structură inelară, făcându-le complet rezistente la proteaze", explică Giralt.

După aceste studii inițiale, echipa va pune în funcțiune Mini-Ap4, testând două strategii diferite de transfer. Primul va fi să atașați pur și simplu Mini-Ap4 la o proteină cu o legătură chimică și să vedeți dacă poate transporta marfa peste BBB. A doua abordare va presupune umplerea unei nanoparticule cu medicamente și acoperirea nanoparticulelor cu o pădure de molecule Mini-Ap4 pentru a facilita transferul peste BBB. Cercetătorii vor investiga aceste strategii în celulele umane și la șoareci.

În alte lucrări preliminare, cercetătorii au descoperit că versiunea lor de apamină are de fapt două conformații sau forme, iar echipa folosește spectroscopia de rezonanță magnetică nucleară pentru a afla care dintre ele este biologic activă. „Cu aceste cunoștințe, am putea proiecta analogi și mai buni”, spune Giralt. El adaugă că o persoană care este alergică la albine probabil nu ar fi alergică la Mini-Ap4, dar este nevoie de mai multă muncă pentru a aborda pe deplin această problemă.