Helmut K. Seitz 1, Sebastian Mueller 2, Claus Hellerbrand 3, Suthat Liangpunsakul 4

dezvoltării

Abstract: O serie de studii epidemiologice arată un efect protector al consumului zilnic ușor până la moderat de alcool asupra dezvoltării bolii hepatice grase nealcoolice (NAFLD). Deși aceste cantități mici de etanol pot preveni ficatul gras, ele pot fi, de asemenea, un factor de risc pentru alte boli, cum ar fi cancerul de sân și de colon. Acei indivizi care au steatoză hepatică subiacentă sau steatohepatită nealcoolică (NASH) nu ar trebui să utilizeze etanol în mod cronic, deoarece datele disponibile în prezent nu susțin un efect benefic al alcoolului în această situație. În special persoanele supraponderale și obeze pot fi mai susceptibile la alcool chiar și la doze moderate. Experimentele pe animale arată un efect negativ al etanolului asupra histologiei ficatului, fie în modele dietetice, fie genetice de NASH. În plus, pacienții cu NASH relevă un risc semnificativ crescut de carcinom hepatocelular (HCC), chiar și cu consum social de alcool. Astfel, subiecții cu NASH de bază ar trebui să se abțină de la alcool în orice cantitate.

Cuvinte cheie: Alcool; boală a ficatului gras nealcoolic (NAFLD); steatohepatită nealcoolică (NASH)

Trimis la 06 august 2014. Acceptat pentru publicare 29 octombrie 2014.

Introducere

S-au acumulat suficiente dovezi că boala hepatică alcoolică (ALD) și boala hepatică grasă nealcoolică (NAFLD) împărtășesc cel puțin unele mecanisme patogenetice în dezvoltarea lor (1-3). Acest lucru este valabil mai ales pentru progresia ficatului gras la inflamația hepatică cu implicarea endotoxinelor derivate din intestin, secreția de citokine din celulele Kupffer și stresul oxidativ. Ambele boli încep cu ficatul gras simplu, progresează cu reacția inflamatorie la steatohepatita alcoolică (ASH)/steatohepatita nealcoolică (NASH) și sfârșesc cu ciroză hepatică și cancer hepatocelular (HCC). De asemenea, ambele entități au un model similar de leziuni hepatice și pot fi indistincte în biopsia hepatică (4).

Cu toate acestea, cauza dezvoltării ficatului gras în ALD și NAFLD este diferită. În ALD, un motiv major pentru acumularea de grăsimi hepatice este modificarea metabolismului trigliceridelor și acizilor grași, în principal datorită modificării stării redox a hepatocitelor după oxidarea etanolului cu sinteza crescută a trigliceridelor și scăderea ß-oxidării acizilor grași (5) . În NAFLD, sindromul metabolic cu hiperinsulinemie și niveluri circulante ridicate de acizi grași liberi sunt motivul predominant pentru acumularea de grăsimi hepatocelulare (3,6). Acest sindrom metabolic se caracterizează prin obezitate, diabet zaharat (DM), hipertensiune și tulburări ale metabolismului grăsimilor.

Interesant, s-a demonstrat că ingestia moderată de alcool are un efect benefic asupra rezistenței la insulină periferică și, prin urmare, un efect pozitiv la pacienții cu DM de tip II.

În ultimii ani au apărut o serie de publicații epidemiologice în care a fost investigat efectul consumului moderat de alcool asupra riscului de a dezvolta NASH, precum și asupra progresiei NASH. Mai mult, există și unele date experimentale care studiază aceeași întrebare. Scopul acestei scurte revizuiri este de a actualiza cunoștințele cu privire la această problemă cu o recomandare finală bazată pe literatura actualizată.

Cât de mult etanol are ca rezultat ficatul gras?

Pragul de doză de alcool pentru efectele sale hepatotoxice variază. Depinde de o varietate de factori, inclusiv genetică, etnie și sex (2). Nivelurile de siguranță ale consumului de alcool, aprobate de Asociația Europeană pentru Studiul Ficatului (EASL) și Asociația Americană pentru Studiul Ficatului (AASLD) sunt definite ca 30 și 20 g de alcool pe zi la bărbat și femeie, respectiv (2,8). Orientarea Pacificului asiatic pentru studiul ficatului (APASL) recomandă mai puțin de 20 g de alcool pe zi la bărbat și 10 g de alcool pe zi la femei (9). Luate împreună, este acceptarea faptului că aportul zilnic de etanol de mai puțin de două băuturi la bărbat și mai puțin de o băutură la femeie este considerat „sigur” și astfel de niveluri nu ar trebui să conducă la steatoză hepatică (10,11) nivelurile tăiate sunt, de asemenea, utilizate în mod arbitrar pentru a diferenția ALD de NAFLD în majoritatea studiilor clinice.

Cu toate acestea, există și alți factori, cum ar fi greutatea corporală inițială, care ar trebui luați în considerare în practica clinică; în special în ceea ce considerăm în mod normal „băutură sigură”. Într-un studiu realizat de Bellentani și colab. utilizând o cohortă mare de subiecți în nordul Italiei (12), autorii au constatat că subiecții cu obezitate subiacentă au o prevalență mai mare a steatozei hepatice, determinată de ultrasunografie, în comparație cu martorii slabi care au consumat alcool în aceeași gamă de subiecți cu un aportul zilnic de peste 60 g de alcool și un indice de masă corporală (IMC) de peste 25 kg/m2 a evidențiat un ficat gras în peste 90%.

Studii epidemiologice care analizează efectul alcoolului asupra riscului de a dezvolta NAFLD

O serie de studii epidemiologice din Statele Unite, Europa și Japonia au demonstrat că consumul moderat de alcool poate avea un efect benefic asupra dezvoltării NAFL, în primul rând prin îmbunătățirea rezistenței la insulină periferică.

Un studiu prospectiv pe 109.690 femei (cu vârsta cuprinsă între 25 și 42 de ani) a arătat o relație neliniară și inversă între consumul de alcool și riscul de DM de tip 2 (7). Comparativ cu abstinenții pe tot parcursul vieții, șansele persoanelor care au consumat 30 g de etanol pe zi și riscul de a dezvolta DM de tip 2 au fost de 0,8, 0,67, 0,42 și, respectiv, 0,78. Mesajul de acasă al acestui studiu este că ușoară până la moderată, dar nu consumă alcool are un efect protector împotriva dezvoltării DM (7).

Într-un alt studiu din S.U.A. folosind datele din al treilea sondaj național de examinare a sănătății și nutriției (NHANES), s-a constatat o prevalență redusă a NAFLD la subiecții cu un consum modest de vin la maximum 10 grame pe zi (18).

Într-un studiu transversal (n = 5.599) din Japonia (19), Gunji și colab. de asemenea, a găsit o asociere inversă între consumul ușor de lumină (40-140 g de alcool pe săptămână) și moderat (140-280 g pe săptămână) și o prevalență a steatozei hepatice, după cum a fost diagnosticată cu ultrasunete (19). Rezultatele acestui studiu (19) sunt în conformitate cu un alt studiu japonez (20) care a arătat o prevalență scăzută a ficatului gras la subiecții care au băut mai puțin de 20 g de etanol în 1-3 zile pe săptămână. Efectul protector al consumului ușor până la moderat de alcool asupra steatozei hepatice a fost confirmat recent într-o meta-analiză care a implicat 43.175 de subiecți (21).

Datele epidemiologice susțin, de asemenea, rolul protector al consumului moderat de alcool pe ficat, atunci când se utilizează activitatea serică a transaminazelor ca obiectiv. Într-un studiu efectuat pe 1.177 subiecți de sex masculin fără afecțiuni hepatice subiacente, autorii au constatat că consumul ușor (70-140 g pe săptămână) până la moderat (140-280 g pe săptămână) a fost asociat cu niveluri mai scăzute de activitate a transaminazelor serice în comparație cu martorii ( 22). Pe de altă parte, consumul de alcool în intervalul mai mare (> 3 băuturi pe zi), așa cum era de așteptat, a fost asociat cu o creștere a ALT și AST de 8,9 și, respectiv, de 21 de ori, la controlul covariabilelor, cum ar fi IMC (23).

În ciuda capcanei în proiectarea studiului mai multor dintre aceste studii epidemiologice, datele existente susțin ideea că consumul ușor până la moderat de alcool ar putea fi protector împotriva diabetului și steatozei hepatice la subiecții sănătoși.

Efectul alcoolului asupra subiecților cu diagnostic histologic de NAFLD

Pe lângă studiile epidemiologice menționate mai sus, a fost raportat efectul consumului de alcool asupra histopatologiei hepatice subiacente la subiecții cu diagnostic ferm de NAFLD. Kwon și colab. a constatat că consumul regulat de alcool a fost asociat cu o boală mai puțin severă a ficatului gras (24).

Într-un studiu realizat de Cotrim și colab. la 132 de persoane cu morbiditate obeză supuse unei intervenții chirurgicale bariatrice, nu a existat nicio relație între consumul de alcool și histopatologia hepatică, cu toate acestea, consumul ușor până la moderat de alcool a fost invers asociat cu rezistența la insulină (25). Dixon și colab. au arătat că pacienții obezi morbid cu consum moderat de alcool supus unei intervenții chirurgicale bariatrice au avut, de fapt, o prevalență mai scăzută a steatohepatitei, chiar dacă astfel de constatări nu au persistat în analiza multivariată care controlează factorii de confuzie precum diabetul sau rezistența la insulină (26). În cele din urmă, Dunn și colab. a raportat că ingestia modestă de alcool a fost asociată cu un grad mai mic de severitate a NASH, precum și a fibrozei, atunci când 252 de non-băutori de-a lungul vieții au fost comparați cu 331 de băutori modesti cu un IMC normal (27). Băutorii moderate au prezentat un risc semnificativ mai scăzut de fibroză hepatică (OR 0,58, 95% CI, 0,41-0,77) și balonarea hepatocitelor (OR 0,67, 95% CI, 0,48-0,92), în comparație cu cei care nu au băut.

În ciuda efectului pozitiv al consumului moderat de alcool asupra histologiei ficatului în NAFLD, există unele studii care raportează rezultate negative. Un studiu realizat de Ekstedt și colab. a constatat o progresie accelerată a fibrozei peste mai mulți ani la pacienții cu NAFLD care au băut cantități moderate de alcool (28). Rezultatele studiului NHANES-3 bazat pe populație au arătat, de asemenea, că probabilitatea leziunilor hepatice a fost mai mare la creșterea greutății corporale, chiar și atunci când nivelurile de consum de alcool au fost de până la 2 băuturi pe zi. În acest raport al lui Ruhl și Everhart, prevalența activităților crescute ale transaminazelor serice a crescut odată cu creșterea IMC pentru fiecare nivel de consum de alcool (29).

În cele din urmă, a existat un studiu retrospectiv care sugerează un risc crescut pentru HCC la pacienții cu NASH subiacent care au consumat alcool în cantități moderate (30).

Studii experimentale (animale) care analizează efectul alcoolului asupra dezvoltării și progresiei NAFLD

Am investigat efectul unui aport destul de scăzut de etanol (16% din totalul caloriilor) asupra progresiei unui model NASH indus de dietă bogată în grăsimi la șobolanii Sprague Dawley (31). Am găsit un număr crescut de focare inflamatorii și apoptoză datorită aportului suplimentar de etanol. Aceste caracteristici histologice s-au dovedit a fi asociate cu expresia crescută a ARNm a Fas/FasL și proteinei caspazei 3 scindate. Datele noastre sugerează că aportul moderat de alcool poate spori inflamația, precum și apoptoza la rozătoare cu NASH subiacent.

Pentru a studia în continuare mecanismul de bază, am investigat în continuare efectul alcoolului folosind modelul de mai sus asupra activității SIRT1, semnalizarea legată de receptorul adiponectină/Adiponectină (AdipoR) și metabolismul lipidelor (32). Etanolul a crescut proteina SIRT1 nucleară hepatică, dar a scăzut activitatea sa de deacetilare. Expresia proteinei SREBP-1c și nivelurile de ARNm FAS au fost semnificativ reglate în sus, în timp ce nivelurile de ARNm DGAT1/2 și CPT-1 au fost reglate în jos în ficatul șobolanilor hrăniți cu etanol, în plus față de dieta bogată în grăsimi. Etanolul nu a avut niciun efect asupra AipoR2 și a semnalizării lor în aval, a adiponectinei plasmatice, a acizilor grași liberi și a expresiei adiponectinei în țesutul adipos. Aceste date arată că efectul inhibitor al alcoolului asupra activității deacetilazei SIRT1 a exacerbat inflamația hepatică și apoptoza la șobolani cu NASH preexistent.

De asemenea, într-un studiu suplimentar efectuat la șoareci, am observat efecte patologice comune ale administrării cronice de alcool în apă potabilă (până la 5%) și hrănirea unei diete bogate în grăsimi care induce NASH (33). Dieta bogată în grăsimi a indus acumularea de trigliceride hepatice și expresia genelor proinflamatorii, în timp ce efectele alcoolului singur au fost mai puțin pronunțate. Cu toate acestea, în combinație cu dieta bogată în grăsimi, alcoolul a îmbunătățit semnificativ expresia genelor proinflamatorii. Mai mult, o combinație atât de alcool, cât și de dietă bogată în grăsimi a condus la inducerea marcată a fibrozei hepatice, comparativ cu efectele izolate ale alcoolului sau ale dietelor bogate în grăsimi, numai asupra expresiei genelor profibrogene și a depunerii matricei extracelulare în țesutul hepatic. Mai mult, nivelurile de endotoxină din circulația portalului au fost semnificativ crescute la șoarecii care au primit alcool sau o dietă bogată în grăsimi și au fost în continuare semnificativ crescute la animalele care au primit ambele. Dieta bogată în grăsimi singur și în combinație cu alcoolul a dus la o expresie hepatică crescută semnificativ a receptorului endotoxinei Toll-like receptor 4 (TLR4), despre care se știe că joacă un rol crucial în fibroza hepatică. Astfel, efectul sinergic al alcoolului și al dietei bogate în grăsimi acționează potențial prin semnalizarea TLR4 îmbunătățită.

În studiul lui Xu și colab. obezitatea moderată induce prin supraalimentarea intragastrică a unei diete bogate în grăsimi și consumul de alcool a cauzat steatohepatită sinergică într-o manieră dependentă de doza de alcool (34). Acest lucru a fost asociat cu fibroza crescută, inducerea oxidului de azot inductibil sintetază și stresul RNS. Astfel, reticulul nitrozativ, endoplasmatic, precum și stresul mitocondrial și rezistența la adiponectină apar ca mecanisme activate de obezitate moderată și etanol.

În cele din urmă, un model genetic pentru NASH, șobolanii Zucker rezistenți la insulină, deficienți în leptină, a fost utilizat pentru a studia efectul etanolului asupra acestor animale în ceea ce privește inducerea citocromului P-4502E1 și generarea de leziuni ADN cancerigene (35). Când șobolanii slabi Zucker au primit un etanol care conține dieta Lieber DeCarli CYP2E1, precum și un aduct ADN eteno exociclic a crescut. O creștere suplimentară a fost observată la șobolanii Zucker supraponderali și nivelurile acestor factori patologici au fost îmbunătățite în continuare atunci când șobolanii Zucker au primit dieta care conține etanol.

Recomandare

Pe baza dovezilor existente, subiecții fără boli hepatice de bază pot beneficia de fapt de consumul ușor până la moderat de alcool. Cu toate acestea, trebuie totuși să fii precaut, deoarece acest nivel de băut ar putea proteja împotriva bolilor de ficat gras, dar poate crește și riscul apariției anumitor tipuri de cancer. Pentru cei cu steatoză simplă subiacentă sau NASH, datele actuale nu acceptă consumul de alcool chiar și în cantități ușoare până la moderate. De fapt, mai multe studii, în special pe animale, au arătat chiar potențialul advers al alcoolului asupra NASH preexistent. Astfel, credem că în practica clinică, subiecții cu NASH subiacent ar trebui să se abțină de la consumul de alcool de orice cantitate.

Mulțumiri

Finanțare: Studiile originale au fost susținute de fundațiile Manfred-Lautenschlaeger și Dietmar-Hopp către Helmut K. Seitz și Sebastian Mueller.

Dezvăluire: Autorii declară că nu există conflicte de interese.