Abstract

fundal

Inflamația de grad scăzut a fost asociată în mod repetat atât cu excesul de greutate, cât și cu psihozele. Cu toate acestea, niciun studiu anterior nu a abordat efectul direct al indicelui de masă corporală (IMC) asupra citokinelor serice bazale la indivizii cu psihoză în primul episod (FEP).

Obiective

Scopul acestui studiu este de a analiza efectul IMC asupra nivelurilor bazice de citokine serice la pacienții cu FEP și subiecții martor, separând eșantionul total în două grupuri: persoanele cu greutate normală și persoanele supraponderale.

Metode

Acesta este un studiu prospectiv și deschis. Am selectat 75 de pacienți cu FEP și 75 de controale sănătoase cu caracteristici similare pacienților în funcție de următoarele variabile: sex, vârstă și consum de canabis și tutun. Atât controalele, cât și pacienții au fost separați în două grupuri în funcție de IMC-ul lor: subiecții cu un IMC sub 25 au fost considerați ca greutate normală și cei cu un IMC egal sau mai mare de 25 au fost considerați ca supraponderali. Nivelurile serice de 21 de citokine/chemokine au fost măsurate la momentul inițial utilizând protocolul pentru panoul de margele magnetic cu celule T de înaltă sensibilitate umană de la Milliplex® Map Kit. Am comparat nivelurile serice bazale ale celor 21 de citokine între grupurile de control și de pacienți în funcție de IMC-ul lor.

Rezultate

În grupul cu greutate normală, IL-8 a fost singura citokină care a fost mai mare la pacienți decât în ​​grupul de control (p = 0,001), în timp ce în grupul supraponderal, nivelurile serice ale două citokine pro-inflamatorii (IL-6, p = 0,000; IL-1β, p = 0,003), două chemokine (IL-8, p = 0,001; MIP-1β, p = 0,001), patru citokine Th-1 și Th-2 (IL-13, p = 0,009; IL-2, p = 0,001; IL-7, p = 0,001; IL-12p70, p = 0,010) și o citokină de tip 3 (IL-23, p = 0,010) au fost mai mari la pacienți decât la martori.

Concluzii

Cele mai multe diferențe în nivelurile bazice de citokine serice între pacienți și voluntari sănătoși s-au găsit în grupul supraponderal. Aceste descoperiri sugerează că excesul de greutate poate modifica homeostazia sistemului imunitar și, prin urmare, poate avea un efect pro-inflamator aditiv asupra celui produs de psihoză în sistemul nervos central.

fundal

Inflamația este de obicei un răspuns fiziologic al organismului la stimuli dăunători, indiferent dacă este fizic, chimic sau biologic. Starea inflamatorie care însoțește excesul de greutate prezintă o prezentare particulară, deoarece nu este însoțită de infecție sau semn de autoimunitate și nu pare să apară vătămări masive ale țesuturilor. De fapt, este adesea numită inflamație cronică „de grad scăzut” [17]. Citokinele sunt proteine ​​asemănătoare hormonilor care permit celulelor imune să comunice și să joace un rol esențial în inițierea, perpetuarea și reglarea ulterioară a răspunsului imun [28]. Mai multe studii au descoperit că indivizii supraponderali (indicele de masă corporală (IMC)) ≥ 25) prezintă niveluri plasmatice mai ridicate ale unor citokine pro-inflamatorii, cum ar fi IL-6, TNF-α și IL-1β decât persoanele cu greutate normală [16, 22].

Obezitatea este raportată la aproximativ 50% dintre pacienții cu schizofrenie [2, 3]. În plus, o stare pro-inflamatorie a fost asociată în mod repetat cu psihoza din primul episod (FEP) [5, 11, 12, 15], în special la femei, pacienți supraponderali și consumatori de tutun [9, 10]. Cu toate acestea, niciun studiu anterior nu a abordat efectul direct al IMC asupra citokinelor serice bazale la indivizii FEP.

Scopul acestui studiu este de a analiza efectul IMC asupra nivelului bazic de citokine serice la pacienții cu FEP și subiecții martor, separând eșantionul total în două grupe: persoanele cu greutate normală și persoanele supraponderale. Ipoteza noastră este că nivelurile mai ridicate de citokine inflamatorii vor fi observate la pacienți decât la martorii din grupul supraponderal în raport cu aceeași comparație în grupul cu greutate normală.

Metode

Setarea studiului

Datele prezentului studiu au fost obținute de la o mare cohortă epidemiologică de pacienți care au fost tratați într-un program de intervenție longitudinală a FEP (PAFIP: Programul de atenție pentru fazele inițiale de psihoză) efectuat la Spitalul Universitar Marqués de Valdecilla din Cantabria, Spania. Principalele proceduri care sunt efectuate în acest program au fost descrise în altă parte [19]. Programul a fost aprobat de consiliul local de revizuire instituțională, iar consimțământul informat a fost obținut de la pacienți și familiile lor înainte de includere.

Subiecte

În iunie 2016, 75 de pacienți cu FEP naivi, care au fost incluși anterior în PAFIP din iunie 2011 până în mai 2016, au fost selectați pentru a participa la acest studiu în conformitate cu următoarele criterii: (1) vârsta cuprinsă între 15 și 50, (2) rezidență în zona bazinului hidrografic, (3) experimentând primul episod de psihoză, (4) fără tratament anterior cu medicamente antipsihotice, (5) criterii DSM-IV pentru tulburare psihotică scurtă, tulburare schizofreniformă, schizofrenie, tulburare schizoafectivă sau tulburare psihotică nespecificat altfel. Pacienții au fost excluși dacă au îndeplinit oricare dintre următoarele criterii: (1) criteriile DSM-IV pentru dependența de droguri, (2) criteriile DSM-IV pentru întârzierea mintală și (3) antecedente de tulburări neurologice sau leziuni cerebrale. Diagnosticul a fost confirmat de un psihiatru cu experiență, aplicând Interviul Clinic Structurat pentru DSM-IV (SCID-I) la 6 luni de la vizita inițială.

Design de studiu

Acesta este un studiu prospectiv, deschis. Am selectat 75 de voluntari sănătoși, cu caracteristici similare cu pacienții, în funcție de unele variabile posibile de confuzie, cum ar fi sexul, vârsta și consumul de canabis și tutun, care ar putea avea un efect pro-inflamator. Atât controalele, cât și pacienții au fost separați în două grupuri în funcție de IMC-ul lor: acei subiecți cu un IMC sub 25 au fost considerați ca greutate normală și cei cu un IMC egal sau peste 25 au fost considerați ca supraponderali. Probele de sânge venos în post au fost colectate la momentul inițial.

Am efectuat patru comparații ale nivelurilor serice bazale ale celor 21 de citokine dintre grupul de control și grupul de pacienți: (1) între pacienții cu greutate normală și pacienții cu greutate normală, (2) între pacienții cu greutate supraponderală și pacienții cu supraponderalitate, (3) între controalele cu greutate normală și controalele cu supraponderalitate și (4) între pacienții cu greutate normală și pacienții cu supraponderalitate.

Măsurarea citokinelor/chemokinelor serice

Rezultate

Diferențe în variabilele socio-demografice și clinice

După cum se arată în Tabelul 1, nu au existat diferențe semnificative statistic între voluntarii sănătoși și pacienți în ceea ce privește variabilele demografice și clinice (toate ps > 0,1), cu excepția IMC (t = - 4,06; p = 0,001) în grupul cu greutate normală și în ceea ce privește vârsta (t = 2,49; p = 0,017) și consumul de canabisΧ 2 = 10,97; p = 0,001) în grupul supraponderal.

Nivelurile bazice de citokine serice: analize stratificate după IMC

Din 75 de pacienți, 53 (70,7%) au avut un IMC sub 25 și, prin urmare, au fost considerați ca indivizi cu greutate normală (IMC mediu = 20,3; sd = 2.28), în timp ce 22 (29,3%) au fost considerați ca indivizi supraponderali (IMC mediu) = 28,2; sd = 2.28). Dintre subiecții martor, 45 (60%) au fost inițial considerați ca greutate normală (IMC medie = 22,0; sd = 1,77), în timp ce 30 (40%) au fost clasificate ca aparținând grupului supraponderal (media IMC = 29,6; sd = 3.83).

În comparație cu nivelurile bazice de citokine serice între voluntarii sănătoși și pacienții cu greutate normală, Fig. 1 arată că IL-8 a fost singura citokină care a fost mai mare la pacienți decât la martori (p = 0,001). În comparație cu nivelurile bazice de citokine serice între voluntarii sănătoși și pacienții supraponderali, așa cum se arată în Fig. 2, nivelurile serice ale două citokine pro-inflamatorii (IL-6, p = 0,000; IL-1β, p = 0,003), două chemokine (IL-8, p = 0,001; MIP-1β, p = 0,001), patru citokine Th-1 și Th-2 (IL-13, p = 0,009; IL-2, p = 0,001; IL-7, p = 0,001; IL-12p70, p = 0,010) și o citokină de tip 3 (IL-23, p = 0,010) au fost mai mari la pacienți decât la martori. Ca o analiză secundară, am comparat nivelurile bazice de citokine serice între persoanele cu greutate normală și supraponderale în ambele grupuri de voluntari sănătoși și pacienți, așa cum se arată în Fig. 3 și 4. Nu s-au găsit diferențe între indivizii cu greutate normală și cei supraponderali din grupul de control (toți ps> 0,01), în timp ce în grupul de pacienți, indivizii supraponderali au avut niveluri mai ridicate de mai multe citokine, cum ar fi IL-6 (p = 0,000), IL-13p = 0,000), IL-2p = 0,002), IL-7p = 0,000) și MIP-1β (0,010) decât indivizii cu greutate normală.

greutate

Nivelurile bazice de citokine serice în grupul supraponderal (IMC ≥ 25)

Nivelurile de citokine serice bazale din grupul martor

Nivelurile bazice de citokine serice în cadrul grupului de pacienți

Discuţie

Aceste constatări susțin principala noastră ipoteză că excesul de greutate poate modifica homeostazia sistemului imunitar și, prin urmare, poate avea un efect pro-inflamator aditiv asupra celui produs de psihoză în sistemul nervos central (SNC). Din câte știm, aceasta este prima cercetare care studiază efectul direct al excesului de greutate asupra nivelurilor bazice de citokine serice la indivizii cu FEP.

Studiile anterioare efectuate în FEP au exclus persoanele supraponderale [7, 20, 23] din analiză sau nu au luat în considerare IMC în analiză [6, 18], deoarece rezultatul a fost similar între pacienți și martori. În ceea ce privește cele două articole care nu au luat în considerare efectul IMC, Di Nicola și colab. [6] și Noto și colab. [18] au observat că IL-6, TNF-α și IL-8 au fost mai mari la pacienți decât la voluntarii sănătoși. Pe de altă parte, în ceea ce privește cele trei studii care au exclus persoanele supraponderale din analiză, Ding și colab. [7] au constatat că IL-6 și IL-17 au fost crescute la pacienți în comparație cu martorii, Song și colab. [23] au constatat că IL-6, TNF-α și IL-1β au fost crescute la pacienți comparativ cu voluntarii sănătoși și [20] au observat că IL-6 și IL-2 au fost mai mari la pacienți decât la martori.

Sugerăm trei motive posibile care pot explica discrepanțele dintre constatările noastre în grupul cu greutate normală, în care numai IL-8 a fost crescută la pacienți spre deosebire de subiecții de control și studii anterioare care excludeau persoanele supraponderale [7, 20, 23], unde mai multe citokine pro-inflamatorii, precum și citokine Th-1 și Th-2 sunt modificate. În primul rând, în timp ce populația noastră de studiu este de origine caucaziană, studiile efectuate de Ding și colab. [7] și Song și colab. [23] au fost efectuate la populațiile asiatice, astfel încât unele dintre diferențe ar putea fi explicate prin fondul genetic. În al doilea rând, canabisul, despre care se știe că joacă un rol în homeostazia sistemului imunitar [24], nu a fost considerată o posibilă variabilă de confuzie în potrivirea niciunuia dintre cele trei studii. În al treilea rând, este important de remarcat faptul că persoanele cu IMC identic pot avea compoziții corporale diferite în ceea ce privește grăsimea și mușchii, deci nu putem exclude contribuția țesutului adipos sau a altor celule limfoide sau nelimfoide la nivelurile ridicate de citokine pro-inflamatorii [6, 26].

Excesul de greutate poate produce un efect pro-inflamator atunci când IMC este egal sau peste 25 [16, 22]. Astfel, deși există o diferență semnificativă statistic între IMC-ul voluntarilor sănătoși și al pacienților din grupul cu greutate normală (vezi Tabelul 1), deoarece IMC este sub 25 în ambele subgrupuri, diferența observată nu ar trebui să presupună niciun efect asupra citokinelor studiate.

În acest studiu, controalele supraponderale au consumat mai multă canabis decât pacienții supraponderali (p = 0,001), așa cum se arată în tabelul 1. Cannabisul poate avea un efect antiinflamator [24] care ar putea explica de ce s-au găsit mai multe diferențe în grupul supraponderal în ceea ce privește grupul cu greutate normală. Astfel, am repetat analiza anterioară excluzând persoanele care consumă canabis și am constatat că rezultatele rămân similare. Deoarece variabila canabis este calitativă (consum da/nu), putem specula că rezultatele noastre par să susțină noțiunea că controalele supraponderale ar putea consuma cantități mici de canabis și, prin urmare, nu pare să aibă niciun efect antiinflamator asupra citokinelor studiate .

În ceea ce privește efectul probabil al vârstei în studiul nostru, pacienții din grupul supraponderal sunt mai în vârstă decât martorii (p = 0,017), așa cum se arată în Tabelul 1. Álvarez-Rodríguez și colab. [1] a descris o corelație pozitivă între vârstă și unele citokine pro-inflamatorii circulante, cum ar fi TNF-α, IL-1β, IL-6 și IL-12. Cu toate acestea, această corelație a fost observată la indivizii cu o diferență medie de vârstă mult mai mare decât cea observată în eșantionul nostru (25 de ani diferență de vârstă VS 5 ani diferență de vârstă, respectiv). În plus, după cum se arată în FIG. 2, pacienții din grupul supraponderal au prezentat niveluri mai ridicate de alte citokine în afară de cele proinflamatorii care nu au fost corelate anterior cu vârsta, cum ar fi două chemokine (IL-8 și MIP-1β) și, de asemenea, mai multe Th-1 și Th- 2 citokine (IL-13, IL-2 și IL-7).

Acest studiu are mai multe limitări care ar trebui luate în considerare: (1) nivelul de stres, despre care se știe că influențează starea inflamatorie, nu a fost măsurat; (2) nu am reușit să măsurăm posibila influență a țesutului adipos asupra citokinelor pro-inflamatorii; (3) nu am putut considera consumul de analgezice clasice sau antiinflamatoare ca posibili factori de confuzie (cu toate acestea, este important de remarcat faptul că subiecții din acest studiu sunt indivizi tineri, sănătoși, fără boli cronice sau tratamente cronice); și (4) s-au efectuat analize pe sângele periferic. Presupunem că aceste descoperiri sunt o reflectare indirectă a evenimentelor SNC; prin urmare, ne-am aștepta să găsim o perturbare mai mare a acestor citokine în SNC.

Concluzii

Am constatat că cele mai remarcabile diferențe ale nivelurilor bazice de citokine serice între pacienți și voluntari sănătoși s-au găsit în grupul supraponderal. În plus, pacienții supraponderali au prezentat niveluri mai ridicate de citokine și chemokine inflamatorii decât pacienții cu greutate normală, unde nu s-au găsit diferențe între controalele cu greutate normală și controalele cu supraponderalitate. Având în vedere aceste constatări, sugerăm că excesul de greutate poate ajuta la detectarea alterărilor imune ale sângelui periferic care au loc în SNC prin psihoză, datorită unui posibil efect pro-inflamator aditiv care modifică homeostazia sistemului imunitar.