Philip Barter

un Institut de Cercetare a Inimii, Camperdown, Sydney, New South Wales, Australia;

Henry N. Ginsberg

b Institutul Irving pentru cercetări clinice și translaționale, Universitatea Columbia, New York, New York.

Abstract

Pe baza studiilor cu rezultate mari cu statine, liniile directoare ale Programului Național de Educație pentru Colesterol (NCEP) pentru adulți (ATP) III recomandă reducerea colesterolului cu lipoproteine ​​cu densitate mică (LDL) la un obiectiv de 100 mg/dl la pacienții cu risc crescut și 70 mg/dl la pacienții cu risc foarte mare. 1 - 6 Experiențele clinice confirmă faptul că o proporție substanțială de pacienți nu ating nivelurile țintă de colesterol LDL cu monoterapia inițială cu statine. 7, 8

Recente orientări ATP III au recunoscut importanța țintelor secundare pentru terapie la pacienții dislipidemici. 1 Nivelul colesterolului lipoproteinelor cu densitate ridicată (HDL) (calculat prin scăderea colesterolului HDL din colesterolul total) este un indicator al evenimentelor cardiovasculare viitoare, 9 - 11 și la pacienții cu hipertrigliceridemie, scăderea colesterolului non-HDL și a trigliceridelor poate continua reduce riscul cardiovascular. 1 Studiul Pravastatinei sau Atorvastatinei și Terapia Infecției - Tromboliza în Infarctul Miocardic (PROVE IT - TIMI 22) a arătat recent că un nivel de trigliceridă în timpul tratamentului 12

Pacienții cu risc ridicat cu dislipidemie combinată reprezintă o dilemă majoră de tratament, deoarece sunt adesea indivizi tratați cu statină care pot sau nu să fi atins obiectivele pragului ATP III pentru colesterolul LDL, totuși aceștia rămân cu un risc crescut de evenimente cardiovasculare viitoare din cauza hipertrigliceridemiei și niveluri crescute de colesterol non-HDL. În cadrul sondajului NCEP Evaluation Project Utiling Novel E-Technology (NEPTUNE) II, procentele pacienților cu trigliceride ridicate (> 200 mg/dl) care au atins obiectivele tratamentului cu colesterol LDL și non-HDL colesterol ATP III au fost de 64%, 52%, și respectiv 27%, pentru grupurile cu 0 sau 1 factor de risc, ≥2 factori de risc sau boală coronariană. 13 Astfel, adăugarea unui al doilea sau al treilea agent este un aspect terapeutic important pentru acești pacienți. În această revizuire, discutăm justificarea, experiența clinică și siguranța tratamentului combinat cu acizi grași omega-3 (OM3-FA) și statine ca opțiune terapeutică pentru gestionarea dislipidemiei mixte.

Combinație de statine cu Colesevelam, Ezetimibe, Niacin sau Fibrate

Terapia combinată cu statine este adesea necesară pentru a atinge obiectivele colesterolului LDL mai agresiv și secundar (colesterol HDL, colesterol non-HDL și trigliceride) recomandate ca ținte de tratament pentru pacienții cu risc crescut cu hiperlipidemie combinată sau mixtă. 1, 14 În funcție de profilul hiperlipidemic specific al pacientului și de sensibilitățile sale, terapiile combinate pot include un sechestrant al acidului biliar, ezetimib, niacină, fibrați sau OM3-FA în plus față de tratamentul cu statine. Ceea ce urmează este o scurtă revizuire a agenților utilizați cel mai frecvent pentru terapia combinată cu statine.

Colesevelam, un hidrogel neabsorbit, este o rășină de legare a acidului biliar de a doua generație, care are o afinitate mai mare și o specificitate mai mare pentru acizii biliari decât colestiramina sau colestipolul. Colesevelam poate reduce semnificativ nivelul colesterolului LDL atunci când este utilizat în asociere cu o statină (10% până la 25%). Tratamentul cu colesevelam este bine tolerat și nu este asociat cu evenimente adverse semnificative. 15 Combinațiile de ezetimib și o statină au efecte aditive asupra reducerii colesterolului LDL, cu o scădere de la 7% până la 20% mai mult decât statinele. Aceasta este o combinație eficientă de medicamente pentru pacienții care nu pot tolera doze mai mari de statine, cele mai frecvente efecte secundare fiind greața și creșterea transaminazelor. 16, 17 În general, nici colesevelamul, nici ezetimibul nu au efecte semnificative asupra trigliceridelor sau colesterolului HDL.

În combinație cu statina, niacina reduce și mai mult colesterolul LDL (10% până la 20%), colesterolul non-HDL și trigliceridele (10% până la 30%) și crește colesterolul HDL (20% până la 40%). Cu toate acestea, mulți pacienți au dificultăți în tolerarea niacinei din cauza unor evenimente adverse relativ benigne, dar cu probleme, și anume, înroșirea feței. Flushing persistă, deși mai rar, chiar și cu unele dintre formulările mai noi cu eliberare prelungită. Dozele> 2.000 mg/zi în asociere cu o statină trebuie evitate din cauza potențialului de miopatie. 14, 18, 19

Combinațiile fibrat-statine produc scăderi suplimentare semnificative ale trigliceridelor (30% până la 50%) și creșteri ale colesterolului HDL (10% până la 20%) în comparație cu monoterapia cu statine. 14, 20 Pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru miopatie atunci când li se administrează în combinație fibrate și statine. Cu toate acestea, adăugarea fenofibratului la terapia cu statine nu pare să crească semnificativ miopatia, posibil deoarece fenofibratul nu crește nivelul sanguin de statine. 21

Acizii grași Omega-3 în tratamentul dislipidemiei

OM3-FA, inclusiv acidul eicosapentaenoic și acidul docosahexaenoic, se găsesc de obicei în uleiul de pește. 22 OM3-FA exercită o scădere dependentă de doză a trigliceridelor serice, care este cea mai evidentă la subiecții cu niveluri de trigliceride inițiale mai mari. Datele studiilor observaționale și clinice sugerează că OM3-FA poate reduce riscul de boală coronariană - moarte asociată, 23, 24 poate reduce evenimentele coronare non-fatale, 25 și poate suprima aritmiile cardiace. 26 Într-o meta-analiză a OM3-FA ca suplimente sau componente dietetice, a existat o reducere semnificativă a trigliceridelor de -27 mg/dl (interval de încredere de 95% -33 până la -20), o creștere semnificativă a colesterolului HDL de 2 mg/dl (interval de încredere 95% 1 până la 2) și o creștere semnificativă a colesterolului LDL 6 mg/dl (interval de încredere 95% 3 până la 8) (Figura 1). 27 Experiența clinică cu OM3-FA sugerează că este bine tolerată, cu puține efecte adverse, altele decât perversiunea și eructația gustului. Tratamentul nu a fost asociat cu hiperglicemie, rabdomioliză, insuficiență hepatică sau renală sau tulburări de sângerare și nu au fost identificate probleme de siguranță care necesită supraveghere specială a pacientului. 28 Mai multe studii au demonstrat siguranța și eficacitatea unei statine plus OM3-FA.

eficacitatea

După o perioadă inițială de studiu de 6 săptămâni, comparând pravastatina 40 mg/zi cu uleiul de pește 6 g/zi sau placebo, subiecților din grupul placebo li s-a administrat pravastatină și ulei de pește timp de 12 săptămâni. În afară de greață, nu au fost raportate evenimente adverse legate de tratament, iar combinația a redus concentrația colesterolului lipoproteinelor cu densitate foarte mică (VLDL) și a colesterolului lipoproteinelor cu densitate intermediară cu 35% și raportul colesterol total/trigliceride în colesterolul VLDL cu 25% . 29

Într-un studiu care a analizat efectele dependente de doză ale suplimentării cu acid docosahexaenoic la 45 de subiecți tratați cu statine cu hiperlipidemie, luând fie 4 sau 8 g/zi de ulei de ton sau ulei de măsline (placebo), o reducere a dozei de 27% a trigliceridelor observat cu 8 g/zi ulei de pește bogat în acid docosahexaenoic cu 3 luni; această schimbare a fost susținută la 6 luni. Reducerea colesterolului total a fost corelată cu nivelurile inițiale de colesterol, iar uleiul de pește a avut tendința de a reduce nivelul colesterolului și al apolipoproteinei B în colesterolul VLDL. 30

Studiul japonez de intervenție lipidică a acidului eicosapentaenoic (JELIS) ​​a fost conceput pentru a studia efectele acidului eicosapentaenoic asupra evenimentelor coronariene majore la pacienții cu hipercolesterolemie. 25 Un total de 18.645 de pacienți au fost randomizați pentru a primi fie 1.800 mg de acid eicosapentaenoic plus statină sau statină singură. Colesterolul LDL a fost redus cu 25% în cele 2 grupuri. Nivelurile de trigliceride au fost neschimbate în timpul procesului. Acest studiu a raportat o reducere relativă de 19% a punctului final principal al evenimentelor coronariene majore. Angina instabilă și evenimentele coronare non-fatale au fost, de asemenea, reduse în grupul de studiu cu acid eicosapentaenoic. Deși acest studiu a arătat o reducere a evenimentelor coronariene, nu a fost conceput ca un studiu dublu-orb. Până în prezent, acesta este singurul studiu care arată o reducere semnificativă a evenimentelor coronariene din tratamentul combinat cu OM3-FA sau prescripția OM3-FA (P-OM3) și o statină.

Studii combinate cu acid gras pe bază de prescripție statină Plus Omega-3

Când simvastatina (20 mg/zi) a fost administrată ca monoterapie, precum și în asociere cu P-OM3 (4 g/zi) la 41 de pacienți combinați cu dislipidemie, adăugarea de P-OM3 a fost asociată cu reduceri semnificative ale trigliceridelor serice ( p = 0,007) și nivelurile de apolipoproteină E (p = 0,035) și o scădere semnificativă la limită a concentrației colesterolului total (p = 0,052) pe parcursul unui interval de tratament de 5 săptămâni. 32 Scăderea mediată de P-OM3 a trigliceridelor și a colesterolului total a fost observată fără o creștere nedorită a colesterolului LDL în acest studiu, probabil din cauza inhibării concomitente a sintezei colesterolului de către simvastatină.

În aceeași populație de studiu, 33 suplimentarea cu P-OM3 a redus nivelurile de post ale antigenului inhibitor al căii factorului tisular (p 34 Toți pacienții au avut trigliceride serice> 200 mg/dl la intrare. Participanții au fost repartizați aleatoriu la P-OM3 (2 g de două ori pe zi) ) sau placebo timp de 24 de săptămâni într-o fază inițială dublu-orb, cu 46 de subiecți care au continuat tratamentul activ timp de 24 de săptămâni suplimentare într-o fază deschisă ulterioară. Pacienții care au primit P-OM3 și simvastatină au demonstrat o scădere susținută, semnificativă de 20% până la 30% a trigliceride serice (p. 34

S-a constatat că atorvastatina și P-OM3 exercită îmbunătățiri sinergice independente în profilurile lipidice serice la bărbații obezi visceral de vârstă mijlocie (indicele mediu de masă corporală 34 ± 0,6 kg/m2) cu dislipidemie și rezistență la insulină. 35 Combinațiile de tratament au fost specificate în acord cu o matrice 2 × 2 pentru a permite identificarea efectelor tratamentului asociate cu diferitele medicamente singure, în combinație și comparate cu placebo. În acest studiu de intervenție randomizat, controlat cu placebo, de 6 săptămâni, combinația de atorvastatină (40 mg/zi) și P-OM3 (4 g/zi) a obținut efecte semnificative ale tratamentului pe o gamă largă de parametri lipidici, fiecare component contribuind în mod clar diferite beneficii. Atorvastatina a scăzut semnificativ trigliceridele (−34 ± 1,8 mg/dl, p = 0,002), colesterolul total (−73 ± 6,6 mg/dl, p = 0,001), colesterolul LDL (−69 ± 5,4 mg/dl, p = 0,001), particule de colesterol asemănătoare rămășiței (−3,1 ± 1,5 mg/dl, p = 0,035), apolipoproteină B (−49 ± 4 mg/dl, p = 0,001) și apolipoproteină C-III (−13 ± 6,1 mg/L, p = 0,044) și a crescut semnificativ colesterolul HDL (3,9 ± 1,6 mg/dl, p = 0,007). Suplimentarea cu P-OM3 a redus semnificativ trigliceridele (-34 ± 9,8 mg/dl, p = 0,002) și a fost asociată cu creșteri semnificative ale colesterolului HDL (2,7 ± 1,6 mg/dl, p = 0,041). 35

Studiul COMBOS a evaluat eficacitatea P-OM3 adăugată la terapia stabilă cu statine la subiecții cu hipertrigliceridemie persistentă. Foarte important, acesta a fost cel mai mare studiu care a investigat în mod specific efectul suplimentării cu P-OM3 asupra nivelului de colesterol non-HDL. Anchetatorii din mai multe locații au înscris 254 de adulți, toți primind tratament cu statine de ≥8 săptămâni, cu niveluri trigliceridice de post de 200 până la 499 mg/dl și fracțiuni de colesterol LDL ≤10% în cadrul obiectivului lor NCEP ATP III. 36 Toți participanții au primit simvastatină 40 mg fără modificarea dozelor pe durata studiului. Variabila rezultat primar a fost modificarea procentuală de la momentul inițial la sfârșitul tratamentului în colesterol non-HDL. Variabilele rezultatului secundar au inclus, dar nu s-au limitat la, modificări procentuale de la momentul inițial până la sfârșitul tratamentului la nivelurile de trigliceride, colesterol VLDL, colesterol LDL și colesterol HDL. 36

Colesterolul non-HDL a fost semnificativ mai scăzut după tratamentul cu P-OM3 plus simvastatină comparativ cu tratamentul cu placebo plus simvastatină (−9,0% comparativ cu −2,2%, respectiv). La subiecții tratați cu P-OM3 care au avut niveluri crescute de colesterol non-HDL la momentul inițial,> 50% au reușit să atingă obiectivele de colesterol non-HDL până la sfârșitul tratamentului, aproape de două ori rata celor care au atins obiectivele de tratament la subiecții tratați cu placebo . Terapia cu 36 P-OM3 în asociere cu simvastatină a fost asociată cu reduceri substanțiale ale trigliceridelor, obținându-se o scădere mediană de 30% în comparație cu o scădere mediană de 6,3% în grupul care a primit placebo și simvastatină. Scăderile medii ale colesterolului VLDL au fost semnificativ mai mari cu tratamentul cu P-OM3 și simvastatină comparativ cu placebo și simvastatină (28% și respectiv 7,2%). Colesterolul LDL a crescut cu o mediană de 0,7% cu P-OM3 și simvastatină, diferit nesemnificativ de o scădere mediană de 2,8% documentată pentru placebo și simvastatină. Colesterolul HDL a crescut cu o mediană de 3,4% cu P-OM3 și simvastatină, spre deosebire de o scădere mediană de 1,2% la subiecții care au primit monoterapie cu simvastatină (Tabelul 1). Nu au fost raportate diferențe semnificative în ceea ce privește evenimentele adverse.