Departamentul de Neuroștiințe, Școala de Medicină a Universității Johns Hopkins, Baltimore, Maryland

acizilor

Departamentul de Neurologie, Școala de Medicină a Universității Johns Hopkins, Baltimore, Maryland.

Department of Neuroscience, 1006B Preclinical Teaching Building, Johns Hopkins University School of Medicine, 725 North Wolfe Street, Baltimore, MD 21205. E-mail: [email protected] Căutați mai multe lucrări ale acestui autor

Departamentul de Neuroștiințe, Școala de Medicină a Universității Johns Hopkins, Baltimore, Maryland

Departamentul de Neuroștiințe, Școala de Medicină a Universității Johns Hopkins, Baltimore, Maryland

Departamentul de Neuroștiințe, Școala de Medicină a Universității Johns Hopkins, Baltimore, Maryland

Departamentul de Neuroștiințe, Școala de Medicină a Universității Johns Hopkins, Baltimore, Maryland

Departamentul de Neuroștiințe, Școala de Medicină a Universității Johns Hopkins, Baltimore, Maryland

Departamentul de Neurologie, Școala de Medicină a Universității Johns Hopkins, Baltimore, Maryland.

Department of Neuroscience, 1006B Preclinical Teaching Building, Johns Hopkins University School of Medicine, 725 North Wolfe Street, Baltimore, MD 21205. E-mail: [email protected] Căutați mai multe lucrări ale acestui autor

Departamentul de Neuroștiințe, Școala de Medicină a Universității Johns Hopkins, Baltimore, Maryland

Departamentul de Neuroștiințe, Școala de Medicină a Universității Johns Hopkins, Baltimore, Maryland

Departamentul de Neuroștiințe, Școala de Medicină a Universității Johns Hopkins, Baltimore, Maryland

Departamentul de Neuroștiințe, Școala de Medicină a Universității Johns Hopkins, Baltimore, Maryland

Abstract

Introducere

Obezitatea a apărut ca o problemă de sănătate la nivel mondial și este, prin urmare, un accent major pentru intervenția terapeutică ((1)). Creșterea prevalenței obezității este atribuită mai multor factori, inclusiv scăderea activității fizice, obiceiuri alimentare slabe și o creștere globală a aportului caloric (2), (3), (4), (5), (6)). Acești factori se combină fără îndoială pentru a regla mecanismele homeostatice normale care controlează echilibrul dintre consumul de alimente și consumul de energie. Având în vedere cauzele multifactoriale ale epidemiei de obezitate, pare important să privim obezitatea ca o tulburare generală a echilibrului energetic care rezultă dintr-o dezordine atât a reglării apetitului, cât și a metabolismului energetic, așa cum a fost propus de anchetatorii din domeniu (7), ( 8), (9)). Deoarece reglementarea echilibrului energetic este esențială pentru supraviețuirea organismului și a speciilor, este puțin probabil ca echilibrul energetic să fie retrogradat într-un singur sistem de semnalizare.

Într-adevăr, începem să apreciem redundanța sistemelor de semnalizare care există pentru controlul echilibrului energetic, un subiect luat în considerare în multe recenzii recente și un concept care trebuie luat în considerare atunci când se iau în considerare terapiile de slăbire (1), (7), ( 10), (11), (12)). Înțelegerea noastră crescândă asupra multiplelor organe și căi de semnalizare implicate este o condiție prealabilă pentru proiectarea terapiilor raționale pentru obezitate, dar ne impune, de asemenea, să recunoaștem că vizarea unui sistem de semnalizare poate avea o utilizare limitată, deoarece alte căi pot restabili rapid o stare de neregulare odată stabilit (13)). Aici, luăm în considerare studii care s-au desfășurat din observațiile in vivo că modularea metabolismului acizilor grași poate modifica aportul alimentar și poate scădea greutatea ((14), (15), (16), (17)). Aceste studii ne pot oferi indicii cu privire la căile care afectează reglarea echilibrului energetic la un punct proximal și, astfel, pot permite oportunități terapeutice pentru obezitate.

Căi metabolice ale sintezei de acizi grași și degradare/oxidare

Efectele metabolismului acizilor grași asupra apetitului și greutății

În timp ce un studiu a sugerat că acțiunile C75 reflectă un mecanism de acțiune nespecific ([33]), mulți anchetatori au explorat efectele C75 sau ale ceruleninei asupra consumului de alimente folosind șobolani, șoareci slabi, șoareci obezi induse de dietă (DIO), și modele genetice de obezitate, precum ob/ob șoareci (16), (34), (35), (36), (37), (38), (39), (40), (41)). Rezultatele lor au arătat că acești compuși au indus o pierdere profundă în greutate și au scăzut aportul de alimente. Scăderea profundă în greutate a dus la identificarea unui alt loc de acțiune C75, care a fost determinat a fi CPT-1 (38). Astfel, nu numai că C75 a blocat sinteza palmitatului, dar a accelerat potențial oxidarea acizilor grași. În timp ce administrarea intraperitoneală de C75 la șobolani poate provoca iritații locale ducând la un răspuns aversiv (41), acest efect nu a fost observat la alte specii sau cu administrare intracerebroventriculară. Studiile de dozare acută au fost urmărite cu studii care au folosit un regim de tratament cronic de dozare zilnică pentru a arăta că tratamentul cronic produce scădere persistentă în greutate pe intervalul de tratament, fără o hiperfagie de revenire după ce tratamentul a fost oprit (39), (42)).

Mecanisme pentru scăderea în greutate și reducerea apetitului cu modularea metabolismului acizilor grași

Ipoteza inițială a fost că interferarea cu sinteza acizilor grași ar reduce acumularea de grăsimi și, prin urmare, ar duce la pierderea în greutate (36). Deși acest lucru a fost rezonabil, pierderea în greutate la animalele tratate cu C75 a depășit-o pe cea a controalelor hrănite în perechi, indicând faptul că alte mecanisme trebuie să funcționeze. Studiile mecaniciste au fost complicate de constatarea că C75 afectează atât activitățile FAS, cât și activitățile CPT-1. Contribuțiile relative ale inhibiției FAS vs. S-a dezbătut stimularea CPT-1 a efectelor C75. Deși s-au înregistrat progrese în ceea ce privește mecanismele de acțiune ale C75, se speră că compușii mai noi care s-au dovedit a fi inhibitori selectivi ai FAS sau stimulatori CPT-1 vor clarifica problemele.

Cu toate acestea, mecanismul molecular de acțiune nu era clar, deși au fost luate în considerare mai multe posibilități. Anchetatorii au propus inițial că malonilul hipotalamic - CoA a fost mediatorul efectelor C75 ((16)). Acest lucru a fost logic, deoarece malonil-CoA este un regulator cheie al metabolismului acizilor grași în mușchi ((24), (49), (50), (51), (52)). Prin urmare, inhibarea FAS de către C75 poate determina creșterea nivelului de malonil - CoA, scăzând astfel activitatea CPT-1 și oxidarea acizilor grași. Acil gras - CoA ar putea semnala disponibilitatea crescută a nutrienților și scăderea aportului de alimente. Această ipoteză a fost susținută de studii în care inhibarea CPT-1 sau adăugarea de lipide exogene specifice (oleat) în hipotalamus a determinat o scădere a aportului de alimente, fără pierderi dramatice în greutate (53).

În timp ce modularea activității FAS a fost o țintă nouă pentru reglarea aportului de alimente, modularea oxidării acizilor grași a fost studiată anterior. Inhibarea farmacologică a oxidării acizilor grași la mai multe ținte enzimatice a arătat că inhibarea sistemică a oxidării acizilor grași nu a inhibat, ci a stimulat consumul de alimente (59), (60), (61), (62)). Consumul redus de alimente a fost tranzitoriu, rezolvându-se cu administrarea continuă, astfel încât să nu existe modificări semnificative ale greutății sau ale compoziției carcasei după 2 săptămâni de tratament intracerebroventricular. Cu toate acestea, aceste studii nu au modificat activitatea CPT-1 direct, deoarece efectele stimulării CPT-1 nu au fost studiate la fel de temeinic din cauza lipsei stimulatorilor CPT-1. Astfel, rolul oxidării acizilor grași centrali în reglarea aportului de alimente rămâne neclar.

În timp ce consecințele modificării oxidării acizilor grași în sistemul nervos central rămân o problemă deschisă, efectele C75 asupra oxidării acizilor grași periferici sunt mai evidente. Scăderea dramatică a acumulării de grăsime hepatică la șoarecii DIO tratați cu C75 apare probabil prin stimularea CPT-1 (38). Cel mai probabil, acest lucru se întâmplă printr-o stimulare directă a CPT-1 în periferie pentru a crește oxidarea acizilor grași în țesuturile periferice, reprezentând creșterea consumului de energie și reducerea masei grase. Cu toate acestea, este posibil ca inhibarea FAS centrală să crească oxidarea periferică a acizilor grași, deoarece administrarea centrală de cerulenină a crescut activitatea CPT-1 periferică în mușchi și ficat. Cerulenina a crescut, de asemenea, temperatura miezului ((63)), fenomen presupus a fi cauzat de o modificare a activității simpatice.

Mediatori moleculari ai efectelor modificării metabolizării acizilor grași asupra consumului de alimente

Au fost luați în considerare mai mulți candidați care ar putea fi afectați de o schimbare a disponibilității energiei. Un candidat este proteina kinază activată cu AMP (AMPK). AMPK este un senzor cunoscut al echilibrului energetic periferic și un membru al unei familii de kinaze cu sensibilitate la metabolit (64). Creșteri ale raportului AMP/ATP și modificări ale pH-ului sau ale stării redox pot duce la fosforilarea și activarea AMPK (65). Odată activat, AMPK modifică căile celulare și expresia genelor pentru a inhiba căile anabolice și a stimula căile catabolice pentru a restabili echilibrul energetic și nivelurile de ATP (66). AMPK conține o subunitate α - catalitică și subunități de reglare β și γ (66). Există două izoforme α: α1 și α2 ((67)). În țesuturile periferice, AMPK este reglementată de exerciții fizice, foamete și hipoxie (65). AMP activează kinaza AMPK pentru a fosforila AMPK pe Thr172 pe subunitatea α (68).

Studii recente din mai multe laboratoare au arătat că AMPK hipotalamic servește într-adevăr ca senzor de energie neuronală pentru reglarea aportului de alimente ((69), (71), (72)). S-a demonstrat că leptina inactivează AMPK hipotalamic, ducând la anorexie (72), în timp ce s-a observat un efect diferit în mușchiul scheletic, unde leptina a activat AMPK (73). Administrarea centrală a agenților anorexigenici, cum ar fi insulina, glucoza sau MC3 și 4 agoniști, au inactivat, de asemenea, AMPK (71).

Studiile noastre sugerează un mecanism prin care C75 poate afecta comportamentul de hrănire, cel puțin parțial, prin modularea activității AMPK ([69]). Prin inhibarea FAS și stimularea CPT-1, C75 crește nivelul ATP în neuronii hipotalamici. Acest lucru ar semnala un bilanț energetic pozitiv, inactivând AMPK, contribuind în același timp la o scădere a expresiei NPY. Când depozitele de energie sunt epuizate sau scăzute prin post sau activitate crescută, se activează AMPK, care la rândul său activează alte câteva semnale din aval, inclusiv calea CREB - NPY pentru a influența consumul de alimente. În condiții fiziologice (hrănire normală), se pare că există relativ puține modificări ale nivelului de AMPK fosforilat în hipotalamus; pare necesară o perioadă prelungită de scădere a consumului de alimente înainte de creșterea nivelului de AMPK hipotalamic fosforilat. Astfel, AMPK poate funcționa ca un „senzor de combustibil” în sistemul nervos central, la fel ca în țesuturile periferice, cum ar fi mușchiul ((73), (74)). Deși au fost propuse mai multe căi pentru a funcționa în amonte de calea AMPK ((75), (76)), contribuțiile acestor căi rămân de elucidat.

Potențial pentru modularea metabolizării acizilor grași ca țintă pentru intervenția obezității

Concluzii

O apreciere a complexității echilibrului energetic al organismului ne-a determinat să regândim strategiile pe care trebuie să le urmărim pentru a aborda problema descurajantă a obezității și a bolilor asociate obezității. Rezultatele analizate aici de la multe laboratoare arată că modularea metabolismului acizilor grași, în special FAS și CPT-1, poate afecta metabolismul energetic neuronal pentru a influența percepția energiei, care acționează, cel puțin parțial, prin AMPK. Înțelegerea consecințelor modificării metabolismului acizilor grași asupra echilibrului energetic neuronal și, astfel, a percepției energetice, ar putea facilita înțelegerea mecanismelor care reglementează comportamentul general de hrănire.