Oxitocina este esențială în activitățile creierului social, cum ar fi încrederea și dragostea și în comportamentele legate de maternitate. Este produs în creier și secretat în circulație. Aici, prin analiza comportamentelor materne ale șoarecilor manipulați de gena RAGE, s-a constatat că oxitocina este transportată înapoi la creier, traversând bariera hematoencefalică (BBB), o barieră extrem de eficientă, prin legarea la receptor pentru produsele finale de glicație avansate (RAGE) pe celulele endoteliale capilare ale BBB.

mecanismului

Oxitocina este o peptidă ciclică formată din 9 resturi de aminoacizi. Oxitocina este produsă în primul rând de celulele neurosecretorii din nucleii hipotalamici și supraoptici paraventriculari și este eliberată din terminațiile nervoase ale hipofizei posterioare în circulație. Efectele sale periferice includ contracții uterine la inducerea durerilor de travaliu și inițierea lactației. Recent, s-a știut că oxitocina este implicată în acțiuni centrale asupra regiunilor „creierului social”, cum ar fi amigdala și hipotalamusul, importante în formarea încrederii și a iubirii. Cea mai de bază unitate care are nevoie de încredere și dragoste este relația părinte-copil, în special comportamentele legate de maternitate. Creșterea copiilor este un comportament social care nu se limitează doar la oameni, ci și la șoarece; comportamentele de îngrijire maternă servesc la creșterea ratei de supraviețuire a descendenților.

Pentru ca oxitocina să-și exercite efectele asupra sistemului nervos central pentru a provoca comportamente sociale, trebuie să intre în sistemul nervos central din circulația periferică, traversând bariera hematoencefalică (BBB). Cu toate acestea, existența unei astfel de translocații și a potențialelor sale mecanisme moleculare nu erau cunoscute.

Un grup de cercetare multidisciplinar al Universității Kanazawa, care a condus acest studiu ca nucleu al unei echipe internaționale de cercetare cu oameni de știință din două universități interne, Universitatea Medicală Kanazawa și Universitatea Tohoku, precum și de la Universitatea de Medicină de Stat Krasnoyarsk, Rusia și Școala de Medicină Harvard, SUA și-a concentrat cercetările asupra moleculei de proteine, RAGE (Receptor pentru produse finale avansate de glicație) * 3), prin generarea și analiza RAGE care supraexprimă șoareci transgenici (RAGE-Tg) și, în special, șoareci knockout RAGE (RAGE-KO ). RAGE a fost descoperit mai întâi ca un receptor al membranei celulare a produselor finale avansate de glicație, AGE, care este produs de o reacție de glicație. Cu toate acestea, RAGE este acum considerat a fi un membru al clasei de receptori de recunoaștere a modelelor implicați în imunitatea înnăscută, cum ar fi receptorii Toll-like. RAGE este considerat a fi implicat cauzal într-o varietate de boli.

Când femelele dintr-o colonie de șoareci homozigoti RAGE-KO au prezentat stres de mediu, cum ar fi atunci când au fost transferați într-o nouă cușcă de șoareci, am observat că rata de supraviețuire a descendenților lor a fost semnificativ redusă (Figura 1 stânga). Pentru a confirma această observație, șoarecii RAGE-KO au fost înlocuiți cu șoareci de tip sălbatic. Am constatat că rata de supraviețuire a șoarecilor de tip sălbatic hrăniți de șoareci mame homozigoti RAGE-KO a fost semnificativ mai mică decât cei hrăniți de șoareci mame de tip sălbatic (Figura 1 dreapta). Astfel de comportamente anormale de îngrijire maternă ale șoarecilor-mamă au fost observate la șoareci oxitocină KO, șoareci KO de receptor de oxitocină și șoareci CD38-KO, care arată o reducere a secreției de oxitocină (Takayanagi Y. și colab. PNAS 2005, Jin D. și colab. Nature 2007 ). Astfel, s-a emis ipoteza că șoarecii-mamă RAGE-KO ar trebui să prezinte o anomalie în comportamentele de îngrijire maternă în care este implicată oxitocina.

Aceste rezultate au sugerat că RAGE a legat oxitocina și transferul mediat de oxitocină prin BBB și transportul acesteia către sistemul nervos central. Expresia RAGE pe celulele endoteliale capilare din creierul șoarecelui a fost confirmată (Figura 2). Apoi, transportul de oxitocină în creier a fost confirmat prin administrarea de oxitocină sintetică (cu izotopi naturali sau cu 13C și 15N) la șoareci prin injecție subcutanată, injecție intravenoasă și intranazal. Cursul de timp a indicat faptul că la șoarecii RAGE-KO, transportul nu a fost detectat nici la lichidul cefalorahidian, nici la creier, spre deosebire de rezultatele cu șoareci de tip sălbatic. Când s-au efectuat experimente de salvare pentru comportamentele de hrănire prin adăugarea RAGE înapoi în celulele endoteliale capilare ale șoarecilor-mamă RAGE-KO care prezintă comportamente anormale de nutritie, rata de supraviețuire a șoarecilor bebeluși a fost semnificativ crescută (Figura 3). Pentru confirmare, transportul oxitocinei către creier a fost evaluat și a dezvăluit că oxitocina a fost transportată în creier la șoarecii RAGE-KO cărora li s-a adăugat RAGE în celulele endoteliale capilare.

Studiul nostru a arătat că oxitocina sintetizată în creier și secretată în circulație se leagă de moleculele RAGE de pe celulele endoteliale capilare, o componentă a BBB, și este transportată în creier. Prin transportarea în creier, oxitocina exercită funcții nervoase centrale.

Acest studiu relevă faptul că RAGE este o moleculă esențială existentă la BBB pentru transportul de oxitocină în creier și ca bază pentru funcțiile de oxitocină în legătura și creșterea mamei. Rezultatele ar trebui să conducă la dezvoltarea de noi metode terapeutice pentru tulburări mentale precum schizofrenia și tulburarea de atașament reactiv, inclusiv tulburarea spectrului autist. Echipa actuală este profund angajată în cercetări care ar putea contribui la rezolvarea problemelor sociale în creștere în această eră a natalității în scădere, cum ar fi neglijarea și abuzul copiilor.

Mai multe informatii: Yasuhiko Yamamoto și colab., RAGE Vascular transportă oxitocina în creier pentru a obține comportamentul de legătură maternă la șoareci, Biologia comunicațiilor (2019). DOI: 10.1038/s42003-019-0325-6