George Lincoln *, în vârstă de șaizeci și cinci de ani, nu a bănuit niciodată că ceva nu este în regulă. În afară de unele dintre efectele secundare tipice ale terapiei hormonale pentru cancerul de prostată, cum ar fi oboseala, bufeurile ocazionale, creșterea ușoară în greutate și pierderea libidoului, el s-a simțit bine. Nu avea dureri abdominale, greață, icter sau alte simptome care ar putea indica o problemă care ar putea pune viața în pericol.

povestea

* Nota editorului: Pentru a-și proteja intimitatea, numele pacientului a fost schimbat. Toate detaliile medicale sunt cele raportate. În conformitate cu politica editorială, medicii pacientului nu sunt numiți. Editorul nostru șef, Marc B. Garnick, M.D., povestește povestea lui Lincoln. De asemenea, el împărtășește sfatul său privind evitarea unui efect secundar grav, deși relativ neobișnuit, al anti-androgenilor.

Dar după ce Lincoln a făcut un test de sânge pentru a-și verifica funcția hepatică în sept. 21, 2006, medicul său ia spus să înceteze imediat să ia bicalutamidă (Casodex), anti-androgenul pe care îl luase cu un medicament numit leuprolidă (Lupron) de doar o lună. Rezultatele testelor au indicat faptul că nivelurile anumitor enzime hepatice au crescut dincolo de nivelurile normale, crescând posibilitatea hepatitei, afectării ficatului, insuficienței hepatice și chiar decesului.

Lincoln a avut noroc. După ce a încetat să mai ia anti-androgeni, enzimele sale hepatice crescute au scăzut încet. Cinci luni mai târziu, au revenit la niveluri normale, iar el nu prezintă semne de afectare a ficatului. Dar povestea sa se poate dovedi instructivă pentru alți pacienți cu cancer de prostată care iau un anti-androgen ca parte a regimului lor de terapie hormonală - mulți dintre aceștia raportând că funcția lor hepatică nu a fost niciodată testată. (Pentru o imagine de ansamblu asupra ficatului, vezi Figura 1 de mai jos.)

Figura 1: Ficatul: O fabrică de produse chimice

Cazul misterios al dl. Lincoln

După ce a simțit un nodul pe prostata Lincoln în timpul unui examen rectal digital (DRE) în 2005, medicul lui Lincoln a sugerat ca pacientul său să facă o biopsie. Dintre cele șase probe de țesut prelevate, doar 5% din unul dintre nuclee a fost considerat pozitiv pentru cancer. S-a clasificat Gleason 3 + 3. Nivelul său de antigen specific de prostată (PSA) se menținuse constant la 4,2 ng/ml, astfel încât, în timp ce rezultatul biopsiei a ridicat unele îngrijorări, constatările generale nu au fost deosebit de îngrijorătoare.

Dar Lincoln a dorit o a doua opinie, așa că s-a întâlnit cu un alt specialist începând cu noiembrie 2005. Până atunci, PSA-ul său era de 6,4 ng/ml, iar DRE a cheltuit încă o dată suspicios. Așadar, în iulie 2006, i s-a făcut o biopsie de saturație, în timpul căreia medicii au îndepărtat 20 de nuclee. Patologii au descoperit că cancerul se infiltrează între mai puțin de 5% și 75% din 14 nuclee. Și cancerul a fost puțin mai avansat decât se credea inițial: scorul său Gleason a crescut de la 3 + 3 la 3 + 4.

Lincoln a început să ia în considerare opțiunile sale de tratament și, în cele din urmă, a ales radioterapia deoarece credea că, în cazul său, ar putea păstra mai bine funcția urinară și sexuală. Medicul său a recomandat începerea terapiei hormonale înainte de radiații. Susțin această practică la pacienții cu o componentă Gleason de 4 sau cu o tumoare care poate fi resimțită în timpul unui DRE, deoarece, în aceste circumstanțe, pacienții trăiesc mai mult după terapia combinată decât radiațiile singure. Eu prescriu terapia hormonală până când PSA atinge punctul său cel mai scăzut, sau nadir, și rămâne la acel nivel timp de o lună. De obicei durează două până la patru luni pentru a ajunge la nadir. Pacientul este supus apoi radioterapiei.

Medicul lui Lincoln a prescris o blocadă combinată a androgenilor, care implică două medicamente pentru a bloca toată activitatea testosteronului - unul care acționează central asupra creierului pentru a opri producția de testosteron (un agonist LHRH) și altul (un anti-androgen) care acționează asupra celulei prostatei pentru a bloca efectele testosteronului care pot circula în continuare în sânge. (De notat: Prescrierea unei blocade combinate de androgeni este oarecum controversată. Mulți medici, inclusiv eu, fac acest lucru deoarece unele studii arată că poate conferi un ușor avantaj de supraviețuire. Alții evită practica datorită efectelor secundare, potențialului de afectare a ficatului și Pentru mai multe informații, consultați mai jos „Metaanalize combinate de blocare a androgenilor”.)

Metaanalize combinate de blocare a androgenilor

Două meta-analize mari care au analizat multe studii care au comparat blocarea combinată a androgenilor cu monoterapia (folosind fie intervenția chirurgicală, fie agoniștii LHRH) au concluzionat că combinația oferea doar un mic avantaj de supraviețuire - și chiar că constatarea a fost inconsistentă.

SURSE: Grupul de colaborare al studenților pentru cancerul de prostată. Blocarea maximă a androgenilor în cancerul avansat de prostată: o prezentare generală a studiilor randomizate. Lancet 2000; 355: 1491-98. PMID: 10801170.

De la aprobarea primului anti-androgeni, flutamida (Eulexin), în 1989, rapoartele despre pacienții care sufereau de hepatită, funcție hepatică afectată și insuficiență hepatică și-au făcut periodic drum în reviste medicale. (A se vedea „Rapoartele timpurii de toxicitate hepatică” de mai jos.) Dar aceste efecte secundare potențiale nu sunt unice pentru flutamidă. Ceilalți doi anti-androgeni - bicalutamida și nilutamida (Nilandron) - pot, de asemenea, irita ficatul, determinând o creștere a anumitor enzime hepatice la până la 13% dintre pacienți, în funcție de medicament.

Deși raportarea reacțiilor adverse la medicament este voluntară, ceea ce înseamnă că nu se înregistrează toate cazurile, problemele hepatice grave par rare: într-un raport, FDA a menționat că 20 de pacienți au murit și alți 26 au fost spitalizați din cauza toxicității hepatice legată de flutamidă între februarie 1989 și decembrie 1994. Aceasta se traduce printr-o rată de aproximativ trei cazuri pentru fiecare 10.000 de utilizatori de flutamidă, ceea ce nu este foarte mare. Chiar și așa, aceasta este de 10 ori mai mare decât rata așteptată a leziunilor hepatice acute, neinfecțioase, la bărbații cu vârsta de 65 de ani și peste.

Rapoarte timpurii de toxicitate hepatică

Rapoartele timpurii s-au concentrat asupra flutamidei; alți anti-androgeni nu au fost aprobați de FDA până la mijlocul anilor 1990.

SURSE: Hart W, Stricker BH. Flutamida și hepatita. Annals of Internal Medicine 1989; 110: 943-44. PMID: 2719431.

Rosenthal SA, Linstadt DE, Leibenhaut MH și colab. Toxicitate hepatică asociată cu flutamida în timpul tratamentului cu supresie totală a androgenilor și radioterapie pentru cancerul de prostată. Radiologie 1996; 199: 451-55. PMID: 8668793.

Wysowski DK, Fourcroy JL. Flutamidă Hepatotoxicitate. Journal of Urology 1996; 155: 209-12. PMID: 7490837.

Teste precoce ale funcției hepatice

În aceste rapoarte timpurii de caz și studii științifice, medicii și cercetătorii au afirmat că pacienții ar trebui să facă teste ale funcției hepatice în timpul terapiei anti-androgeni, dar nu au specificat cât de des. Etichetarea actuală a produsului înregistrată la FDA spune că testele funcției hepatice ar trebui să fie finalizate înainte ca pacienții să înceapă medicamentele și apoi să fie administrate în fiecare lună în primele patru luni și periodic după aceea. Cu toate acestea, mi s-au adresat pacienți care luau deja un anti-androgen și care nu avuseseră niciun test de funcție hepatică.

Deoarece studiile au arătat că toxicitatea hepatică apare în general devreme, de obicei în primele luni, recomand un program de testare ușor diferit. În plus față de studiile inițiale, vă sugerăm să verificați funcția ficatului vreodată două săptămâni în primele două luni, urmate de teste lunare atât timp cât pacientul ia anti-androgeni. Acest lucru îmi permite să văd o problemă potențială din timp. Fără teste periodice, este posibil ca un pacient și medicul său să nu observe o problemă hepatică înrăutățită până când pielea pacientului și albul ochilor să dezvolte un ton galben, o afecțiune numită icter și urina sa devine întunecată. În acest moment, afectarea ficatului ar putea fi dificil de inversat.

Pentru pacienții cu cancer de prostată care iau un anti-androgen ca parte a terapiei hormonale combinate, testele funcției hepatice ar trebui să evalueze cinci elemente:

  • ALT, prescurtare pentru alanină transaminază
  • AST, prescurtare pentru aspartat transaminază
  • LDH, prescurtare pentru dehidrogenază lactică
  • fosfataza alcalină
  • bilirubina.

Primele patru sunt enzime; bilirubina este o componentă a sucurilor digestive. Toate sunt produse în ficat, iar nivelurile ridicate ale oricăreia dintre ele pot indica leziuni ale ficatului sau leziuni ale celulelor hepatice. Dintre cele cinci, bilirubina este de obicei ultima care devine crescută, așa că bazarea pe un test de bilirubină sau așteptarea pentru a vedea dacă pacientul dezvoltă icter poate însemna că problemele hepatice vor deveni avansate înainte de a fi detectate.

Gândindu-se că pacientul său ar putea avea nevoie de o blocadă combinată a androgenilor, medicul lui Lincoln a ordonat analize de sânge pentru a-și evalua funcția hepatică și pentru a stabili valorile inițiale la începutul anului 2006 (vezi Tabelul 1). După ce Lincoln a început să ia agonistul LHRH și anti-androgenul pe aug. 24, 2006, a făcut analize de sânge la fiecare două săptămâni pentru a-și verifica enzimele hepatice. Primul test, la începutul lunii septembrie, a arătat funcția hepatică normală. (Acest test special a fost făcut la un alt spital și nu este listat în Tabelul 1.) Dar, până în a treia săptămână din septembrie, nivelurile ALT, AST și LDH ale lui Lincoln au crescut dramatic, determinând medicul său să oprească imediat anti-androgenul. Pe parcursul următoarelor luni, enzimele sale hepatice au revenit treptat la nivelurile lor normale. (În majoritatea cazurilor, nivelul enzimelor hepatice revine la normal mai repede decât acesta.)

Tabelul 1: Rezultatele testelor funcției hepatice ale lui Lincoln

În majoritatea cazurilor, pacienții care încetează să mai ia un anti-androgen pot continua să ia alte medicamente de care au nevoie, cu excepția cazului în care medicamentele pot afecta ficatul. Pentru pacienții cu cancer de prostată care urmează terapie hormonală, cum ar fi Lincoln, nu este necesar să opriți agonistul LHRH. Leuprolida a contribuit la scăderea nivelului de PSA la 0,1 ng/ml până la jumătatea lunii octombrie și a început radioterapia în luna următoare. Și, cel puțin deocamdată, cancerul său nu prezintă semne de reapariție.

O notă de precauție: dacă medicul dumneavoastră dorește să evalueze funcția hepatică inițială sau să prescrie anti-androgeni împreună cu un agonist LHRH, nu beți alcool. Deoarece ficatul se ocupă de detoxifiere, orice alcool din sistemul dumneavoastră poate confunda rezultatele testelor sau poate agrava problemele hepatice. Și asigurați-vă că medicul dumneavoastră știe despre medicamentele și suplimentele pe care le luați, deoarece acestea pot afecta și rezultatele testelor.

Majoritatea cazurilor de toxicitate hepatică nu sunt la fel de dramatice ca cele ale lui Lincoln și majoritatea pacienților nu au niciodată probleme. În practica mea, probabil că văd doar un pacient pe an care are o reacție ca cea a lui Lincoln și doar aproximativ 5% dintre pacienții mei au enzime hepatice crescute în timp ce iau un anti-androgen. Dar ca pacient, trebuie să fii propriul tău avocat. Mulți medici nu sunt conștienți de potențialul apariției problemelor hepatice, așa că, dacă dumneavoastră prescrie un anti-androgen, apăsați pentru teste frecvente ale funcției hepatice și raportați imediat orice simptome, cum ar fi greață, vărsături sau icter, imediat.

Publicat inițial în iulie 2009; ultima revizuire pe 16 martie 2011.