Fred Roberts, MB ChB FRCA, Dan Freshwater-Turner, MA MB BChir MRCP, Pharmacokinetics and anesthesia, Continuing Education in Anesthesia Critical Care & Pain, Volumul 7, Numărul 1, februarie 2007, paginile 25–29, https: // doi. org/10.1093/bjaceaccp/mkl058

academic

Farmacocinetica explică ce se întâmplă cu un medicament din organism, în timp ce farmacodinamica descrie acțiunile produse de medicament asupra corpului. Prin urmare, efectele unui medicament rezultă dintr-o combinație a caracteristicilor sale farmacocinetice și farmacodinamice la acel individ. Ori de câte ori este posibil, administrarea medicamentului ar trebui să se bazeze pe un răspuns măsurat al pacientului, care va încorpora ambele aspecte ale farmacologiei sale.

Cu toate acestea, o astfel de abordare poate să nu fie întotdeauna posibilă. Răspunsul poate fi mascat de alți factori (de exemplu, blocanți neuromusculari care maschează semnele adâncimii anestezice) sau dificil de cuantificat cu precizie (de exemplu, acțiunea antibioticelor sau anti-emeticelor). În aceste condiții, se utilizează date farmacocinetice și farmacodinamice stabilite anterior pentru a ghida administrarea. Acest articol își propune să explice și să simplifice principiile farmacocineticii, astfel încât aplicarea lor în practica clinică să poată fi înțeleasă mai bine.

Principii generale

Transferul membranei

Medicamentele trebuie să traverseze membranele celulare pentru a-și produce efectele (de exemplu, absorbția gastro-intestinală, ajungând la locurile de acțiune intracelulare). Un astfel de transfer are loc mai ușor cu: Extinderea ionizării este influențată în mod substanțial de pH-ul mediului, efect care este utilizat pentru a prepara soluții apoase puternic ionizate de medicamente acide precum tiopental (soluție pH 10,5) sau bazice, cum ar fi lidocaina (soluție pH 5,2), așa cum se arată în Fig. 1.

grad scăzut de ionizare

greutate moleculară mică

solubilitate ridicată a lipidelor

gradient mare de concentrare

Ionizarea și pH-ul mediului. Săgețile roșii indică pH-ul la care lidocaina (o bază slabă) și tiopentalul (un acid slab) sunt preparate în soluție. La pH-ul corpului, o mare parte din medicament devine sindicalizată și poate traversa membranele.

Ionizarea și pH-ul mediului. Săgețile roșii indică pH-ul la care lidocaina (o bază slabă) și tiopentalul (un acid slab) sunt preparate în soluție. La pH-ul corpului, o mare parte din medicament devine sindicalizată și poate traversa membranele.

În pH-ul mai neutru al corpului, o mare parte din medicament revine la forma sindicalizată, permițând transferului de membrană să ajungă la locul său de acțiune. Dacă nu se produce această modificare a pH-ului, medicamentul nu se poate sindicaliza și va fi ineficient (de exemplu lidocaină în mediul acid al țesutului infectat).

Presiune parțială și solubilitate

Pentru un medicament inhalat, presiunea parțială determină în mare măsură comportamentul acestuia, atât pentru deplasarea între faze, cât și pentru producerea efectelor farmacodinamice la locul de acțiune. Într-un amestec de gaze la nivelul mării, deoarece presiunea atmosferică este de 101,3 kPa, presiunea parțială (kPa) este adesea utilizată interschimbabil cu concentrația fracționată (%). Cu toate acestea, în soluție, presiunea parțială nu poate fi echivalată cu concentrația sanguină din cauza variației mari a solubilității. Solubilitatea gazului în sânge este de obicei exprimată ca coeficient de partiție sânge-gaz (BGPC), definit ca volumul de gaz dizolvat într-o unitate de volum de sânge atunci când este la echilibru cu gazul singur. Un medicament mai solubil (BGPC ridicat) necesită dizolvarea unui număr mai mare de molecule pentru a exercita o presiune parțială dată decât unul mai puțin solubil (BGPC scăzut).

Procese exponențiale

Procesele farmacocinetice apar de obicei la o rată proporțională cu gradientul de concentrație din momentul respectiv. Pe măsură ce procesul continuă, gradientul de concentrație scade, încetinind astfel progresiv rata de schimbare. Acest lucru are ca rezultat o relație exponențială între concentrație și timp și se aplică majorității eliminării și transferului de medicamente între țesuturi.

Există două moduri în care poate fi descrisă o funcție exponențială (Fig. 2). Dacă este stabilită o perioadă de timp specificată, declinul este definit de fracția cu care concentrația a fost redusă în acest interval. Aceasta este constanta ratei de eliminare (k), exprimată ca timp -1. Alternativ, se stabilește o reducere fracțională dată a concentrației și se găsește timpul necesar pentru atingerea acestui nivel. Dacă se utilizează o reducere de 50% a concentrației, timpul necesar este timpul de înjumătățire (t1/2); aceasta va fi constantă indiferent de concentrația inițială a medicamentului. O altă perioadă de timp care poate fi utilizată pentru a descrie curba este constanta de timp (τ). Acesta este momentul în care eliminarea medicamentului ar fi fost finalizată dacă procesul ar fi continuat la ritmul inițial; corespunde cu o reducere a concentrației la 37% din valoarea inițială.

Declin exponențial. Concentrația inițială C0; t½ timpul de înjumătățire; τ, constantă de timp

Declin exponențial. Concentrația inițială C0; t½ timpul de înjumătățire; τ, constantă de timp

Compartimente farmacologice

Medicamentele nu sunt distribuite uniform pe tot corpul. Viteza cu care un medicament ajunge la un anumit țesut depinde în mare măsură de fluxul local de sânge și, din punct de vedere analitic, tipuri de țesuturi similare sunt adesea grupate împreună în diferite „compartimente” în funcție de aportul de sânge.

Capacitatea fiecărui compartiment de a acționa ca rezervor pentru medicament este determinată de o combinație a dimensiunii și afinității acestuia pentru medicament. Este important de reținut că compartimentele farmacocinetice sunt modele matematice și nu corespund țesuturilor propriu-zise; acestea sunt concepte care permit predicția comportamentului farmacocinetic al medicamentelor. Atunci când se efectuează modelări matematice, este probabil ca un medicament liposolubil care este distribuit pe scară largă să aibă mai multe compartimente; un medicament puternic ionizat care rămâne în spațiul extracelular este probabil cel mai bine descris prin asumarea unui model cu un singur compartiment. Un exemplu de model cu trei compartimente este prezentat în Fig. 3; acestea corespund țesuturilor bogate în vase, intermediare și sărace în vase, cu un compartiment central (sânge), prin care medicamentele trebuie să treacă în timpul absorbției sau eliminării.

Ilustrarea unui model cu trei compartimente pentru un medicament liposolubil. Dimensiunea țevii reprezintă fluxul de sânge și dimensiunea rezervorului capacitatea de rezervor de medicament.

Ilustrarea unui model cu trei compartimente pentru un medicament liposolubil. Dimensiunea țevii reprezintă fluxul de sânge și dimensiunea rezervorului capacitatea de rezervor de medicament.

Deoarece mișcarea între compartimente depinde de diferența de concentrație dintre ele, procesul este exponențial și rata de transfer către țesuturile mai lente scade pe măsură ce acumulează mai mult medicament.

Volumul distribuției

Când un medicament a fost complet distribuit pe tot corpul și sistemul este în echilibru, volumul în care este conținut medicamentul se numește volumul de distribuție la starea de echilibru (Vd ss). Este o valoare teoretică exprimată ca volum de sânge care ar fi necesar pentru a conține întregul medicament prezent în organism, la concentrația de echilibru (unități litru kg −1).

Pentru un medicament liposolubil (de exemplu, fentanil), un litru de grăsime va conține de multe ori mai mult medicament decât un litru de sânge și, prin urmare, Vd ss (4 litri kg -1) va fi mult mai mare decât volumul total al corpului. În schimb, un medicament puternic ionizat (de ex. Glicopirolat) care nu traversează cu ușurință membranele lipidice are un Vd ss de numai 0,16 litri kg -1 .

Clearance

Deși un medicament poate fi distribuit pe scară largă pe tot corpul, acesta este de obicei îndepărtat numai din sânge. Clearance (Cl) este un concept utilizat pentru a descrie acest lucru și reprezintă volumul de sânge din care medicamentul este complet eliminat în unitatea de timp. De exemplu, dacă concentrația în sânge este redusă cu 20% într-o oră, rezultatul este echivalent cu îndepărtarea întregului medicament din 20% din volumul de sânge (1000 ml), corespunzător unei clearance-uri de 1000 ml h -1 sau 16,7 ml min -1; se afirmă că clearance-ul este adesea ajustat în funcție de greutatea corporală.

O constantă mare a ratei de eliminare (k) produce un timp de înjumătățire scurt de eliminare (t½); acest lucru va rezulta dintr-un volum mare (Cl) sau un volum mic de distribuție (Vd ss).

Calea farmacocinetică

În general, trecerea unui medicament prin corp poate fi separată în trei faze distincte: absorbția, distribuția și eliminarea.

Absorbție

Diferite căi de administrare produc variabilitate în ceea ce privește rata de absorbție a medicamentului și cantitatea de medicament livrată eficient organismului. I.V. administrarea unui medicament are ca rezultat intrarea imediată a întregii doze în plasmă, deși trebuie să treacă inițial prin circulația pulmonară și unele medicamente (de exemplu, fentanil) au o absorbție semnificativă de către plămâni.

Administrarea gastrointestinală (GI) necesită ca medicamentul să traverseze peretele intestinal. Rata de absorbție depinde de suprafața, pH-ul și, în unele medicamente, de sistemele active. În general, medicamentele sindicalizate (de exemplu, etanolul) sunt bine absorbite în intestin; absorbția acizilor slabi (de exemplu, aspirina) este facilitată de un pH scăzut și a bazelor slabe (de exemplu, morfină) de un pH ridicat. Pentru medicamentele care rămân complet ionizate în intestin (de exemplu glicopirolat), absorbția GI pasivă este neglijabilă.

Chiar și după absorbția GI, un medicament nu poate ajunge la circulația sistemică. Metabolismul poate apărea în mucoasa intestinală (de exemplu, dopamină) sau în ficat în timpul primei sale treceri prin vena portă (de exemplu, propranolol). Această problemă poate fi eludată de administrarea la un site care evită circulația portalului, cum ar fi sublingual sau, într-o oarecare măsură, rectal. Gradul în care un medicament administrat ajunge la fluxul sanguin sistemic este denumit biodisponibilitate (Fig. 4).

Biodisponibilitate orală. Aceeași doză administrată i.v. și oral în ocazii separate. Biodisponibilitate orală = suprafață sub curbă/suprafață sub curbă.v.

Biodisponibilitate orală. Aceeași doză administrată i.v. și oral în ocazii separate. Biodisponibilitate orală = suprafață sub curbă/suprafață sub curbă.v.

Captarea după administrarea intramusculară sau subcutanată depinde în mare măsură de fluxul sanguin local, mai degrabă decât de ionizare sau de solubilitatea lipidelor. Calea transdermică poate fi utilizată pentru medicamente foarte solubile în lipide (de exemplu, GTN, fentanil), unde absorbția lentă produce în cele din urmă concentrații sanguine susținute.

Un model fundamental de absorbție este văzut pentru un medicament inhalat prin faptul că traversează membrana alveolară în sânge de-a lungul gradientului său de presiune parțială. Aceasta produce o spălare exponențială, până când la echilibru (adică presiunea parțială din sânge este egală cu cea din gazul inspirat și expirat) nu mai are loc o absorbție netă.

Un efect clinic necesită o absorbție suficientă pentru a exercita o presiune parțială adecvată în țesuturile corpului; se realizează cel mai rapid prin a: Viteza mai mare de debut produsă de un BGPC scăzut reflectă numărul mai mic de molecule necesare în soluție pentru a exercita o presiune parțială. Un debit cardiac scăzut poate, de asemenea, accelera absorbția oarecum, cu o perfuzie redusă în zonele din afara grupului bogat în vase, rezultând o cantitate mai mică de medicament care trebuie preluată din alveole.

concentrație fracțională mare de medicament inhalat

ventilație ridicată

Presiunea parțială alveolară, măsurabilă din gazul expirat de la sfârșitul mareei, reflectă îndeaproape cea a sângelui arterial și, la rândul său, a creierului, permițând monitorizarea continuă a unei măsuri indirecte de livrare a medicamentului către locul țintă.

Distribuție

După i.v. administrarea unui medicament, concentrația maximă în sânge este determinată de doză, rata de administrare și debitul cardiac. Cu un debit cardiac ridicat, volumul efectiv de sânge în care medicamentul este inițial diluat este mai mare, ducând la o concentrație maximă mai mică. Cu toate acestea, debitul cardiac ridicat transportă medicamentul rapid către țesuturile bogate în vase (inclusiv creierul), iar pentru medicamentele foarte liposolubile, are loc o echilibrare rapidă, ceea ce duce la un debut rapid de acțiune. Acest lucru explică aportul ridicat de sânge mai mult decât solubilitatea lipidelor.

În schimb, un debit cardiac scăzut duce la o concentrație inițială de vârf mai mare, deoarece medicamentul este amestecat cu un volum mai mic de sânge în timpul injecției, deși va dura mai mult pentru a ajunge la locul său țintă. Acest lucru explică de ce este necesară o doză mai mică de agent de inducție la un pacient în vârstă sau șocat, dar poate avea un debut mai lent al acțiunii, în timp ce un pacient tânăr poate necesita o doză mult mai mare, dar va începe să simtă efectele mai repede.

Alte țesuturi pot avea, de asemenea, o afinitate mare pentru medicament, dar pot prelua medicamentul doar încet, deoarece primesc o proporție mai mică din debitul cardiac. În timp ce fac acest lucru, concentrația sanguină scade, scăzând în curând sub concentrația creierului, după care medicamentul părăsește creierul pentru a fi redistribuit către alte țesuturi. Această redistribuire este denumită faza α și explică încetarea rapidă a efectului medicamentelor liposolubile, cum ar fi propofolul sau tiopentalul, după o doză în bolus. Pe măsură ce țesuturile mai puțin perfuzate acumulează mai mult medicament, diferența de concentrație dintre compartimente scade și rata redistribuirii încetinește într-un mod exponențial în scădere. Acest lucru acționează și pentru a încetini redistribuirea dacă se administrează medicament suplimentar și, prin urmare, dozele ulterioare trebuie modificate în consecință.

Pentru agenții de inhalare, modelul farmacocinetic pentru distribuție este similar; cu toate acestea, deoarece rata de administrare este mai lentă, diferitele compartimente se umple simultan, deși la rate diferite în funcție de aportul lor de sânge. Deoarece nu există niciodată o doză de încărcare rapidă într-un compartiment, redistribuirea între compartimente este minimă. Pe măsură ce administrarea continuă, compartimentele sărace și intermediare devin saturate progresiv, amânând recuperarea ulterioară, în special pentru agenții cu o solubilitate ridicată a lipidelor. 1 Cu toate acestea, indiferent de perioada de administrare, presiunea parțială din orice țesut nu va depăși niciodată cea administrată.

Eliminare

Deși efectele inițiale ale unui medicament pot dispărea din cauza redistribuirii, recuperarea completă depinde de eliminarea medicamentului din corp. O astfel de eliminare poate rezulta din excreție, metabolism sau o combinație a ambelor. Medicamentele cu greutate moleculară mare sunt adesea excretate în bilă, dar majoritatea medicamentelor sunt excretate renal. Pentru ca rinichii să se ocupe de medicamente liposolubile, acestea trebuie metabolizate într-o formă polară, solubilă în apă. Cea mai mare parte a acestui metabolism apare în ficat și poate fi împărțită în reacții de fază 1 și fază 2. Reacțiile de fază 1 includ oxidarea, reducerea și hidroliza; în reacțiile de fază 2, metaboliții rezultați sunt conjugați cu sulfat, glucuronid sau alte grupe.

Pentru majoritatea medicamentelor, eliminarea are loc într-un mod exponențial în scădere, rata eliminării fiind proporțională cu concentrația plasmatică, deoarece capătul din aval al gradientului rămâne la zero. Acest sistem (adică cantitatea de medicament eliminat este o fracțiune constantă în unitatea de timp, mai degrabă decât o cantitate constantă) este cunoscut sub numele de cinetică de ordinul întâi.

Pentru unele medicamente, eliminarea poate depinde de acțiunea unei enzime sau a unor transportori care pot deveni saturați. Odată ce concentrația sanguină relevantă este atinsă, eliminarea devine constantă, limitată la o cantitate maximă în unitate de timp. Aceasta este denumită cinetică de ordin zero și poate duce la concentrații periculoase de ridicate cu administrarea continuă, fără supraveghere a medicamentului. Poate fi întâlnit la concentrații mari cu aspirină, etanol, fenitoină sau tiopental.

Cu agenții de inhalare (cu excepția halotanului), metabolismul are loc și eliminarea se realizează prin procesul invers. Recuperarea depinde de o ventilație adecvată, dar durata acesteia este de obicei mai dependentă de gradul de saturație a țesuturilor.

Aplicații practice

Stabilirea stării de echilibru

Dacă un medicament este administrat sub formă de perfuzie constantă, acesta va ajunge în cele din urmă la o stare stabilă (adică cu întregul V ss d care conține medicamentul la o concentrație stabilă și eliminarea are loc la aceeași viteză ca administrarea). Pentru a realiza acest lucru este nevoie de patru până la cinci perioade de înjumătățire prin eliminare.

Concentrația țintă poate fi atinsă mult mai rapid utilizând o doză de încărcare inițială urmată de un medicament suplimentar suplimentar într-un mod exponențial în scădere, deoarece are loc redistribuirea către alte țesuturi. Sistemele de infuzie controlată de țintă (TCI) controlate de computer furnizează automat acest model, 2 ajustat pentru vârsta, greutatea și concentrația țintă a pacientului. Alternativ, acest lucru poate fi aproximat îndeaproape utilizând o schemă de perfuzie manuală în trepte. 3

Pauză sensibilă la context

Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare se referă la scăderea concentrației plasmatice a medicamentului de la starea de echilibru, după distribuția în întregul V ss d. Acesta oferă un ghid util pentru intervalele de dozare pentru întreținerea pe termen lung a medicamentelor. Cu toate acestea, în practica anestezică, puține medicamente sunt administrate suficient de mult timp pentru a ajunge la starea de echilibru. Jumătatea sensibilă la context (CST) devine apoi un descriptor mai util, 4 care detaliază timpul de înjumătățire plasmatică după o perfuzie cu o durată specificată (Fig. 5).

Jumătate de sensibilitate contextuală a fentanilului, alfentanilului și remifentanilului.