Svetlana Zykova 1 *, Sergey Shurov 2, Aleksey Savinkov 3, Nino Gugushvili 4 și Vladimir Talismanov 5

farmacoprofilaxia

1 Institutul Militar al Trupelor Gărzii Naționale din Perm, 614112 Perm, Rusia
2 Universitatea Națională de Cercetare din statul Perm, 614990 Perm, Rusia
3 Universitatea agrară de stat Samara, 446442 Kinel, regiunea Samara, Rusia
4 Universitatea Agrară de Stat Kuban, 305044 Krasnodar, Rusia
5 Institutul de Fizică și Tehnologie din Moscova, 141701 Dolgoprudny, Regiunea Moscova, Rusia

Articolul prezintă un studiu al activității hepatoprotectoare a unui heterociclu triciclic, care se referă la 5, 6, 7, 8-tetrahidroquinoline. Efectul 8, 8-dimetil-5-p-tolil-8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] cinolin-3 (7H) a fost studiat pe șobolani sub influența modelului de hepatoza toxică indusă de tetraclorură de carbon pentru a afla indicatorii de peroxidare și indicatorii biochimici. Studiile biochimice au arătat că modelarea hepatozei toxice a grăsimilor cauzată de apariția tetraclorurii de carbon la șobolani a crescut activitatea alaninei aminotransferazei de 2,5 ori mai mult comparativ cu grupul intact, indicând dezvoltarea stresului oxidativ indus de tratamentul pirido [4, 3, 2] Cinnol I care a redus efectul toxic al CTC cu 79,9%. Mexidolul a avut un efect hepatoprotector mai puțin pronunțat: activitatea alaninei aminotransferazei la animalele din al doilea grup a fost mai mică cu 29,2% decât la șobolanii din grupul martor. Astfel, a fost dezvoltat și studiat un nou compus cu activitate hepatoprotectoare.


Acesta este un articol cu ​​acces liber distribuit în conformitate cu condițiile Creative Commons Attribution License 4.0, care permite utilizarea, distribuția și reproducerea fără restricții în orice mediu, cu condiția ca lucrarea originală să fie citată în mod corespunzător.

1. Introducere

Creșterea bolilor hepatice este asociată cu o serie de factori care contribuie la creșterea tulburărilor metabolice datorită abundenței în alimente a unor cantități mari de acizi grași saturați, efecte secundare care apar atunci când se iau medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), medicamente antihelmintice și antibacteriene. Toți acești factori afectează în mod direct ficatul. Una dintre cele mai frecvente boli hepatice neinfecțioase ale animalelor este hepatoza grasă. Crearea hepatoprotectorilor și extinderea posibilităților de utilizare a acestora sunt asociate în primul rând cu impactul asupra unităților cheie ale homeostaziei redox. De aceea, antioxidanții joacă un rol special în menținerea proceselor metabolice normale în ficat, care ajută la prevenirea proceselor de peroxidare care pot fi asociate cu un exces de radicali liberi din organism. Se știe, de asemenea, că antioxidanții lipofili au un potențial hepatoprotector semnificativ.

2. Materiale și metode

2.1 Subiectul studiului

Ca medicament cu activitate hepatoprotectoare, care poate fi utilizat în terapia complexă și prevenirea hepatozei grase, am studiat compusul 8,8-dimetil-5-p-tolil-8,9-dihidro-2H-pirido [4,3, 2-de] cinolin-3 (7H) - unu, având formula (I):

Se cunosc cei mai apropiați analogi structurali ai compușilor revendicați, care se obțin prin interacțiunea acidului aroil piruvic (1) și 3-amino-5,5-dimetilciclohex-3-enonă. Ca rezultat, sunt izolați acizii 2-arii-7,7-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidrochinolin-4-carboxilici (2), care sunt componentele inițiale pentru sinteza heterociclurilor triciclice a 5-arii-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido [4,3,2-de] cinol-3-one (3) 2-substituit (3) și 5-arii-8,8-dimetil-3, 7,8,9-tetrahidro [1,2] oxazino [5,4,3-de] chinolin-3-one (4) conform următoarei scheme [1]:

Sinteza precursorilor compușilor de 5-arii-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido [4,3,2-de] cinolin-3-s (4) 2-substituit, care includ compusul I, a căror sinteză trebuie efectuată mai devreme [1].

Exemplul activității antioxidante este 5,6,7,8- tetrahidrobiopterină (BH 4) și derivații săi (5), care au prezentat o activitate antioxidantă ridicată față de anionul superoxid - un radical generat de paraquat într-o cultură celulară de hepatocite [2] ].

Compusul (5) este solubil în apă, ceea ce contribuie la absorbția insuficientă din tractul gastro-intestinal, la eliminarea rapidă din organism, deoarece compușii lipofili sunt utilizați pentru o eficiență mai mare a hepatoprotectorilor: de exemplu, un complex de bioflavonoide de Silibină derivat din ciulinul de lapte și fosfatidilcolina. Ele formează un complex lipofil, care crește semnificativ biodisponibilitatea silibinei și oferă astfel o protecție puternică a ficatului. Activitatea hepatoprotectoare ridicată este observată la un număr de compuși heterociclici [3, 4].

Exemplul efectului hepatoprotector al heterociclurilor sunt derivații policiclici de adamantan [5].

Este important ca hepatoprotectorii să aibă o toxicitate mai mică, deoarece ficatul cu hepatoză în curs de dezvoltare are principala funcție detoxifiantă a majorității xenobioticelor care intră în organism.

2.2 Metoda biologică

Efectul hepatoprotector a fost studiat pe șobolani masculi cu greutatea de 180-220g pe un model de hepatoză indusă chimic in vivo, cauzată de introducerea tetraclorurii de carbon (CTC). CTC se administrează oral la o doză de 0,4 ml/100 g din greutatea corporală a animalului. Toate animalele care au participat la experiment au fost împărțite în patru grupe: grup intact, martor (cu tetraclorură de carbon) și două experimentale. După 14 zile de experiență, animalele sub anestezie cu fluorotan din toate grupurile au fost supuse sacrificării decapitării și au efectuat studii de toxicitate patologică. Animalele din toate grupurile au fost ținute pe aceeași dietă pentru examen patologic.

3. Rezultate

Studiile biochimice au arătat că atunci când se modelează hepatoza grasă toxică cauzată de administrarea tetraclorurii de carbon (CTC) la șobolani (grupul martor), activitatea alaninei aminotransferazei a crescut de 2,5 ori comparativ cu grupul intact. În același timp, tratamentul animalelor cu pirido [4,3,2-de] cinolină I a redus efectul toxic al CTC cu 79,9%. Mexidolul a avut un efect hepatoprotector mai puțin pronunțat: activitatea alaninei aminotransferazei la animalele din al doilea grup a fost mai mică cu 29,2% decât la șobolanii din grupul martor. Datele privind modificările activității alaninei aminotransferazei sub acțiunea compușilor studiați indică efectul său hepatoprotector.

Activitatea aspartatului aminotransferazei la șobolani cu hepatoză toxică a grăsimilor a crescut semnificativ numărul de aspartat aminotransferază în grupul de control a fost de 2,8 ori mai mare comparativ cu grupul intact. În același timp, creșterea activității aspartatului aminotransferazei în primul grup experimental tratat cu compusul studiat a fost exprimată într-o măsură mult mai mică în comparație cu grupul martor. La rândul său, tratamentul șobolanilor cu Mexidol a avut un efect protector mai scăzut, ducând la o scădere a activității aspartatului aminotransferazei cu 55,5% comparativ cu martorul.

Valoarea activității fosfatazei alcaline la animalele cu hepatoză grasă toxică odată cu introducerea CTC a crescut cu 18,5%. În același timp, în ambele grupuri experimentale, activitatea enzimei a fost apropiată de cea a animalelor din grupul intact.

Unul dintre indicatorii importanți ai activității funcționale generale a ficatului este nivelul de bilirubină. La modelarea hepatozei grase toxice cauzată de apariția CTC, a fost observată o creștere a nivelului de bilirubină în grupul martor față de animalele intacte de 4,9 ori. În primul grup experimental, nivelul de bilirubină a crescut de 2,4 ori, iar în tratamentul cu Mexidol, de 3 ori, ceea ce indică efectul protector al compușilor studiați.

În grupul martor (șobolani care au primit CTC fără tratament) în comparație cu grupul intact, au fost depășiți produsele de peroxidare a lipidelor: conjugate diene - cu 47,4%, dialdehidă malonică - cu 84,6%, ceea ce indică dezvoltarea stresului oxidativ indus de CTC. Activitatea catalazei și a superoxidului dismutază a scăzut cu 49,8% și, respectiv, cu 20,6%.

În grupul experimental 1 și 2, unde animalele au fost tratate cu pirido [4,3,2] cinolin sau respectiv mexidol, comparativ cu martorul, nivelul de DC și MDA a fost semnificativ mai mic și practic nu a diferit de valorile corespunzătoare în grupul intact. Tratamentul compusului studiat de animale din primul grup experimental a împiedicat complet scăderea activității catalazei, în timp ce nivelul SOD a fost ușor mai mic (cu 7,5%) decât în ​​grupul intact. În ciuda activității antioxidante pronunțate a Mexidolului, nivelul catalazei și SOD în al doilea grup experimental a fost mai mic decât în ​​primul grup experimental (Tabelul 1).

Experiența acumulată a muncii agențiilor de aplicare a legii cu câinii de serviciu indică faptul că soluția cu succes a problemelor folosirii câinilor ca biodetectori depinde de starea fiziologică, de calitățile de lucru direct legate de creșterea, întreținerea și salvarea animalelor. În același timp, unul dintre cele mai importante elemente de păstrare a câinilor de serviciu este hrănirea și pregătirea lor fizică. În timpul lucrului cu câinii cu metabolismul afectat, există o agravare sau pierderea completă a poftei de mâncare, o scădere a greutății corporale, depresie și letargie, pierderea abilității de lucru, o creștere sau scădere a temperaturii corpului, a pulsului și a respirației. Se observă posibile încălcări ale tractului digestiv și apariția tusei și a secrețiilor nazale anormale. Se observă dificultăți de respirație, activitatea inimii, de regulă, este afectată. În plus, câinii de serviciu de ambele sexe nu prezintă activitate sexuală.

Simptomele deficitului de hipotrofie a greutății corporale în diferite grade, cauzate de lipsa nutriției și hipertrofia - o creștere a volumului și a masei de organe, țesuturi și celule - se disting.

Adesea, sindromul metabolic poate fi un semnal al dezvoltării unor afecțiuni hepatice, cum ar fi hepatita, hepatoza (adipoasă, amiloidă), ciroză, fasciolioză, echinococoză, opistorhiază, cistomatoză, tuberculoză și altele, considerate sindroame hepatice. De asemenea, nu trebuie să excludem bolile tractului biliar: colecistită, colangită și calculi biliari.

Un rol special în prevenirea bolilor tractului gastro-intestinal este utilizarea probioticelor care au radioprotecție [8]. Ficatul este organul central al homeostaziei corpului, procesele metabolice joacă un rol direct în asigurarea necesităților de energie ale organismului cu glucoză și transformarea diverselor surse de energie (acizi grași liberi, aminoacizi, glicerină, acid lactic etc.) în glucoză așa-numita gluconeogeneză), completarea și stocarea rapidă a rezervelor de energie mobilizate sub formă de glicogen și reglarea metabolismului carbohidraților, reaprovizionarea și depozitarea anumitor vitamine (mai ales există o cantitate mare de rezerve de vitamine liposolubile A, D, apă - vitamina B12 solubilă în ficat), precum și cationii și o serie de oligoelemente, în special cationii de fier, cupru și cobalt, este implicată în metabolismul vitaminelor A, B, C, D, E, K, PP și acid folic, sinteza colesterolului și a esterilor acestuia, lipide și fosfolipide, lipoproteine ​​și reglarea metabolismului lipidic, sinteza acizilor biliari și a bilirubinei, producerea și secreția de bilă [9].

Afectarea ficatului și apariția sindroamelor pot fi, de asemenea, asociate cu hrănirea dezechilibrată a animalului. Trebuie avut grijă cu privire la calitatea hranei câinelui.

Substanțele pectinice [10] au un rol special. Am studiat efectul extractului de Salsola Pall asupra parametrilor biochimici la câini. Salsola Pall este o plantă erbacee, anuală, de primăvară ulterioară, de formă sferică. Înălțimea bucșei este de până la 100 cm. Înflorește din iulie până în septembrie. Fructificarea este în septembrie și mai târziu. Crește în zone de stepă și stepă forestieră. Îndepărtează culturile de gunoi și culturile cultivate. Este rezistent la climat arid și soluri îmbogățite cu sare.

Tabelul 2 prezintă parametrii biochimici în aplicarea extractului de Salsola Pall în două grupe - experimentale și martor, formate din zece câini fiecare.

Parametrii biochimici ai plasmei sanguine sub acțiunea compusului I

Rezultatele aplicării extractului de Salsola Pall

4. Concluzie

Astfel, rezultatele obținute indică faptul că compusul I posedă o activitate hepatoprotectoare semnificativă, depășind acțiunea antioxidantului - Mexidol.

Deoarece s-au analizat studiul proprietăților farmacotoxicologice ale piridului heterociclic [4,3,2-de] parametri cinolici determinând nivelul de peroxidare lipidică (LPO) (malondialdehidă (MDA), conjugate diene (DC)) și activitatea enzime antioxidante cheie (superoxid dismutază (SOD), catalază) [7].

Toate mesele

Parametrii biochimici ai plasmei sanguine sub acțiunea compusului I