Katherine M. Duello

un rezident în medicină internă, Școala Mayo de Educație Medicală Absolventă, Clinica Mayo, Jacksonville, FL

pierderea

Irene K. Louh

un rezident în medicină internă, Școala Mayo de Educație Medicală Absolventă, Clinica Mayo, Jacksonville, FL

Charles D. Burger

b Consilier pentru rezidenți și consultant în medicină pentru îngrijirea pulmonară și critică, Clinica Mayo, Jacksonville, FL

O femeie de 48 de ani a prezentat la serviciul nostru de urgență dispnee progresivă, tuse cu spută limpede și o pierdere în greutate de 9 kg. Evaluarea la un departament de urgență extern cu 6 luni în urmă a relevat un infiltrat al lobului mediu drept pe radiografie toracică (CXR) și a fost tratată cu un curs de 10 zile de levofloxacină pentru presupusa pneumonie dobândită în comunitate. Simptomele ei au continuat și, o lună mai târziu, a mers la un pneumolog extern care a găsit infiltrate bilaterale alveolare pe tomografia computerizată toracică (CT).

La prezentarea la serviciul nostru de urgență, pacientul nu a raportat ortopnee, febră, frisoane sau transpirații nocturne. Istoricul ei medical a fost remarcabil pentru cardiomiopatia dilatată neischemică, care a fost tratată cu terapie de resincronizare cardiacă și un cardioverter-defibrilator implantabil automat (AICD), fibrilație atrială și sindrom mielodisplazic. Ea a avut un istoric de fumat de 10 pachete de ani, dar a renunțat la fumat cu 1 an înainte. Medicamentele sale au inclus furosemid, losartan, digoxină, coumadin, amiodaronă și spironolactonă. Nu au fost adăugate medicamente noi la regimul de tratament în ultimii 10 ani.

La internare, semnele vitale ale pacientului au fost după cum urmează: temperatura, 37,0 ° C; tensiunea arterială, 101/64 mm Hg; frecvența respiratorie, 18 respirații/min; și saturație de oxigen, 94% în timp ce pacientul respira aer din cameră. Nu avea nici o suferință acută. Sclera ei avea o decolorare albastru-cenușie. Examenul cardiac a evidențiat un ritm regulat, murmur sistolic de grad 1/6 auzit la marginea sternă superioară stângă, fără galopuri, fără distensie venoasă jugulară și fără edem periferic. Examenul pulmonar a relevat crăpături peste lobul mediu drept, dar în caz contrar rezultate normale. Rezultatele examinărilor abdominale, musculo-scheletice și neurologice nu au fost remarcabile.

Radiografia toracică a arătat consolidări bilaterale dense, care au fost mai mari pe dreapta, cu unghiuri costofrenice clare, AICD și cardiomegalie. CT toracică a evidențiat consolidări alveolare bilaterale, multilobare asimetrice fără efuziuni pleurale sau înghițire a spațiului intralobar, cardiomegalie cu 4 camere și AICD.

Studiile de laborator au dat următoarele rezultate (intervalele de referință prezentate parantetic): hemoglobină, 10,1 g/dL (12,0-15,5 g/dL; nivelul anterior, 10,0 g/dL); număr de celule albe din sânge, 1,6 × 10 9/L (3,5-10,5 × 10 9/L); 10% neutrofile segmentate; 59% limfocite cu un număr absolut de neutrofile de 2,0 × 10 9/L (0,9-2,9 × 10 9/L); număr de trombocite, 125 × 10 9/L (150-450 × 10 9/L); viteza de sedimentare a eritrocitelor, 64 mm/h (una dintre următoarele este cea mai probabilă cauză a simptomelor acestui pacient?

Disfuncție ventriculară stângă

Hemoragia alveolară difuză

În acest caz, trebuie analizat cu atenție un diagnostic diferențial pentru infiltratele bilaterale alveolare care include edem pulmonar, infecție, hemoragie și infiltrare inflamatorie sau celulară. Pacientul are un istoric cunoscut de cardiomiopatie dilatată idiopatică; cu toate acestea, examenul fizic nu a evidențiat edem, presiune venoasă jugulară crescută sau galop. Deși crescute, nivelurile sale de BNP au fost mai mici decât nivelurile ei decompensate (peste 3000 pg/ml) cu funcție renală păstrată. Cardiologul consultant a considerat că insuficiența cardiacă congestivă a fost probabil compensată. Lipsa ei de răspuns la antibiotice face ca infecția bacteriană să fie mai puțin probabilă. Cu toate acestea, în starea ei imunodeprimată, este posibil să fi fost tratată necorespunzător. Pneumonia eozinofilă este puțin probabil având în vedere lipsa eozinofiliei periferice, deși pacienții pot fi prezenți fără această constatare. Nu a avut hemoptizie și a avut un nivel stabil de hemoglobină, făcând hemoragia alveolară difuză mai puțin probabilă. Având în vedere istoricul de utilizare a amiodaronei de către pacient, toxicitatea pulmonară rămâne pe primul loc pe lista de considerații pentru patologia pulmonară. Cu toate acestea, sunt necesare investigații suplimentare pentru diagnosticul de confirmare.

Care dintre următoarele ar fi cel mai potrivit pas următor pentru acest pacient?

Bronhoscopie cu spălare bronhoalveolară (BAL)

Biopsie pulmonară chirurgicală

Deși nu este întotdeauna diagnosticată, bronhoscopia cu BAL poate oferi informații utile în contextul neutropeniei și este mai puțin invazivă și este asociată cu mai puține riscuri decât biopsia pulmonară chirurgicală. La acest pacient, este cel mai important să se excludă infecția și hemoragia alveolară, ambele putând fi diagnosticate prin bronhoscopie cu BAL. Deși este puțin probabilă o afecțiune malignă în acest context, examinarea citologică a unui specimen BAL ar putea ajuta la diagnosticarea unui proces malign. Biopsia pulmonară chirurgicală poate dezvălui un diagnostic în această etapă, dar este invazivă și prezintă un risc ridicat de complicații. Diureza poate îmbunătăți starea pacientului dacă simptomele ei se datorează doar insuficienței cardiace, dar nu va duce la un diagnostic definitiv dacă este implicată o altă patologie. Nu există nicio indicație clară pentru corticosteroizi în acest moment. Deoarece infecția nu a fost încă stabilită definitiv, terapia empirică cu antibiotice nu ar fi următorul pas adecvat.

S-a efectuat bronhoscopia cu BAL și s-a demonstrat bronhiile hiperemice ale trunchiului principal și stânga ale căilor respiratorii distale. Spălările BAL au fost clare, grosolan non-sângeroase și negative pentru bacteriile aerobe și anaerobe, Legionella, ciuperca, bacilii cu aciditate rapidă, virusul herpes simplex, virusul sincițial respirator, citomegalovirusul și gripa. Examenul citologic a relevat macrofage spumoase, precum și macrofage care conțin hemosiderină.

Care dintre următoarele este cel mai puțin util în stabilirea unui diagnostic de toxicitate pe amiodaronă în absența biopsiei pulmonare?

Limfocitoza CD8 + pe BAL

Nivelul sanguin al serului Amiodaronă

Ameliorare clinică după întreruperea tratamentului

Scăderea capacității pulmonare totale sau a capacității de difuzie a plămânului pentru monoxid de carbon (Dlco)

Noi descoperiri privind CXR

Spălarea bronhoalveolară se efectuează de obicei în evaluarea pacienților cu suspiciune de toxicitate pulmonară amiodaronică. Deși nu sunt întotdeauna prezente, limfocitele supresoare (CD8 +) sunt predominante la mulți pacienți cu toxicitate pulmonară amiodaronică. De obicei, un raport CD4 +/CD8 + va fi mai mic de 1, chiar și la pacienții fără limfocitoză predominantă.1 Această constatare poate fi utilă pentru diagnostic.

Un nivel sanguin al serului de amiodaronă nu ar fi util în diagnosticul toxicității amiodaronei, deoarece medicamentul este lipofil și depozitat în țesuturi. Prin urmare, nivelurile sanguine sunt variabile și nu sunt fiabile pentru evaluarea toxicității cumulative. Ameliorarea clinică după întreruperea amiodaronei apare de obicei în 1 până la 3 luni. Dacă pacienții se îmbunătățesc cu această intervenție, este probabil ca simptomele lor să fie legate de toxicitatea pulmonară a amiodaronei.

O scădere a D lco este una dintre cele mai vechi anomalii observate în testele funcției pulmonare la pacienții cu toxicitate pulmonară amiodaronică.2 Deși nespecifică, scăderea D lco ar ajuta la diagnosticul clinic. Descoperirile radiografice anormale, cel mai frecvent infiltrate alveolare neuniforme difuze, 3 sunt adesea primul semn al toxicității pulmonare a amiodaronei. Absența modificărilor CXR face diagnosticul puțin probabil.

Criteriile clinice sugerate pentru diagnosticarea toxicității pulmonare a amiodaronei4 includ dispnee noi sau agravante sau descoperiri noi la examenul pulmonar, anomalii ale studiilor imagistice, scăderea capacității pulmonare totale sau D lco, limfocitoză CD8 + în lichidul BAL, specimene de biopsie pulmonară care prezintă leziuni alveolare difuze, pneumonită interstițială, fibroză pulmonară sau pneumonie de organizare criptogenă sau ameliorarea simptomelor după retragerea medicamentului. Prezența a 3 sau mai multe dintre aceste constatări sugerează diagnosticarea clinică a toxicității pulmonare a amiodaronei

Pacientul nostru a îndeplinit aceste criterii cu o nouă agravare a dispneei, noi descoperiri privind CXR și CT toracică și îmbunătățirea manifestărilor pulmonare după retragerea amiodaronei. Testele funcției pulmonare nu au fost efectuate deoarece pacientul a fost internat în spital.

Care dintre următoarele este cel mai potrivit tratament pentru acest pacient?

Continuați amiodaronă și inițiați corticosteroizi

Întrerupeți amiodaronă, inițiați corticosteroizi și reporniți amiodaronă în 3 luni

Întrerupeți amiodaronă și inițiați corticosteroizi

Întrerupeți amiodarona și inițiați antibiotice empirice

Dacă se suspectează toxicitate pulmonară a amiodaronei, trebuie depuse toate eforturile pentru a întrerupe în siguranță medicamentul. Continuarea medicației pune pacientul la risc de toxicitate pulmonară suplimentară. Corticosteroizii sunt de obicei rezervați pentru cazuri mai severe de toxicitate pulmonară indusă de amiodaronă, cum ar fi pacienții care necesită ventilație mecanică pentru sprijin respirator. Deoarece nu a fost stabilit niciun beneficiu definitiv al terapiei cu corticosteroizi, riscurile și posibilele beneficii ale terapiei cu corticosteroizi ar trebui luate în considerare în mod individual.2,5 Amiodarona trebuie întreruptă cu îndrumarea unui cardiolog pentru a evita viitoare aritmii.5 Dacă toxicitatea pulmonară a amiodaronei este foarte suspectată, iar aritmia pacientului este controlată în siguranță fără amiodaronă, nu trebuie reluată deoarece riscul de reapariție a toxicității este ridicat. În plus, nu există nicio indicație pentru utilizarea de rutină a antibioticelor în toxicitatea pulmonară a amiodaronei, deoarece nu este un proces infecțios.

Am consultat serviciul de cardiologie și apoi am întrerupt amiodarona fără inițierea concomitentă a corticosteroizilor. Deși pacientul avea antecedente de aritmii ventriculare, am decis că, din cauza concentrației ridicate de țesuturi și a timpului de înjumătățire al amiodaronei, medicamentul ar putea fi întrerupt în condiții de siguranță și va fi monitorizată îndeaproape pentru necesitatea unor antiaritmice alternative. Corticosteroizii nu au fost considerați o opțiune rezonabilă, deoarece starea ei respiratorie a fost stabilă în mod rezonabil, necesitând doar oxigen cu debit redus. În plus, ea se afla într-o stare imunocompromisă secundară tulburării sale mieloproliferative, iar insultele aduse sistemului său imunitar cu corticosteroizi nu au fost considerate rezonabile.

După întreruperea administrării amiodaronei, care dintre următoarele este cea mai probabilă rată de rezoluție radiografică a opacităților pulmonare?

Ameliorarea clinică și rezoluția radiografică a opacităților pulmonare apar de obicei în decurs de 1 până la 3 luni de la întreruperea administrării amiodaronei la aproximativ 85% dintre pacienți. Cu toate acestea, opacitățile radiografice pot rămâne la unii pacienți, în ciuda îmbunătățirii clinice. Cei mai mulți anchetatori recomandă imagistica la 1 până la 3 luni după întreruperea tratamentului, mai ales dacă nu există nicio îmbunătățire a simptomelor clinice ale pacientului.3,5 Deși majoritatea pacienților au rezoluție, unii experimentează progresia către fibroza pulmonară.5

Pacientul nostru a fost supus CT la aproximativ 2 luni de la diagnosticarea toxicității pulmonare a amiodaronei în timpul spitalizării pentru sepsis. În acel moment, toxicitatea pulmonară a amiodaronei pacientului nu se îmbunătățise radiografic. Cu toate acestea, ea a raportat că, comparativ cu înainte de spitalizare, simptomele ei s-au îmbunătățit.

Discuţie

Amiodarona este un antiaritmic utilizat frecvent, cunoscut ca având efecte adverse care afectează ficatul, tiroida, pielea, corneea și plămânii. Toxicitățile pulmonare se dezvoltă de obicei la luni până la ani după începerea medicației și apar la 1% până la 15% dintre pacienți.3 Dozele zilnice mai mari sunt asociate cu o incidență mai mare a toxicității pulmonare, dar pot apărea la pacienții care iau doze mai mici (≤200 mg/zi) .6-8

Amiodarona și metabolitul său desetilamiodaronă sunt amfifile cationice care se acumulează în organe cu conținut ridicat de lipide, inclusiv plămânii.5 Ambele pot fi toxice pentru țesutul pulmonar chiar și la niveluri serice terapeutice. Toxicitatea lor este legată de o combinație de mecanisme, inclusiv un efect citotoxic asupra pneumocitelor de tip 2 din producția de specii reactive de oxigen, precum și un răspuns mediat imun la persoanele predispuse genetic.5 În plus, amiodarona se acumulează în țesuturile lipofile și rămâne lungă după întreruperea tratamentului. Deși o reducere inițială cu 50% a concentrației plasmatice se observă la pacienții la 3 până la 10 zile după încetarea medicamentului, timpul de înjumătățire plasmatică terminal variază între 13 și 142 de zile.

Din punct de vedere clinic, pacienții cu toxicitate pulmonară amiodaronică prezintă constatări nespecifice, cum ar fi tuse, dispnee, febră, scădere în greutate sau stare de rău.5 Aceste simptome pot fi prezente timp de câteva săptămâni până la luni înainte de a se pune diagnosticul. Tulburarea poate fi diagnosticată mai devreme dacă pacientul prezintă alte semne de toxicitate a amiodaronei, cum ar fi boala tiroidiană, hepatică sau corneeană; cu toate acestea, astfel de semne nu sunt frecvent prezente.

Nu există teste de laborator specifice pentru a diagnostica toxicitatea plămânilor cu amiodaronă. Cu toate acestea, pacienții pot avea o rată crescută de sedimentare a eritrocitelor, leucocitoză sau un nivel crescut de lactat dehidrogenază.5 Un nivel crescut de BNP nu poate fi utilizat pentru a exclude toxicitatea pulmonară datorată amiodaronei, deoarece pacienții pot avea disfuncție ventriculară stângă decompensată concomitent, 10, așa cum a fost caz la pacientul nostru. Deși KL-6 a fost studiat ca biomarker pentru toxicitatea pulmonară a amiodaronei, este nespecific.11

Radiografia toracică poate dezvălui infiltrate difuze, îngroșarea țesuturilor interstițiale, noduli, consolidări de masă, revărsături pleurale sau îngroșare pleurală.5 CT toracică prezintă frecvent opacități de sticlă macinată în lobi bilaterali, 2 îngroșări septale intralobulare, reticulări intralobulare și subpleurale unice sau multiple masele. Anomaliile parenchimatoase pot avea o atenuare ridicată a CT datorită naturii iodate a amiodaronei.5 Tomografia computerizată poate, de asemenea, să dezvăluie o densitate hepatică crescută.12

Testarea funcției pulmonare poate fi luată în considerare înainte de inițierea terapiei cu amiodaronă, în special la pacienții cu boală pulmonară subiacentă.3 Testarea trebuie repetată după cum este indicat clinic, în special pentru simptome noi de dispnee, tuse sau CXR. Cea mai timpurie anomalie a testelor funcției pulmonare în toxicitatea pulmonară a amiodaronei este o scădere a D lco. O scădere cu 15% a D lco este asociată cu toxicitatea pulmonară a amiodaronei.5,13

Spălarea bronhoalveolară este cea mai utilă în cazurile suspecte de toxicitate pulmonară amiodaronică pentru a ajuta la excluderea infecțiilor. Rezultatele din BAL în toxicitatea pulmonară a amiodaronei sunt nespecifice și nu se poate face un diagnostic definitiv din rezultate.1 Cu toate acestea, unele constatări pot sprijini diagnosticul, cum ar fi limfocitoza CD8 + sau macrofagele încărcate cu hemosiderină. Amiodarona este un puternic inhibitor al fosfolipazei și poate provoca acumularea fosfolipidelor surfactante nedigerate în plămâni, formând incluziuni în macrofagele alveolare. Aceste celule de spumă pot fi prezente în toxicitatea pulmonară a amiodaronei, dar sunt nespecifice și pot fi observate la pacienții cărora li se administrează amiodaronă, care nu prezintă simptome de toxicitate.

Biopsia pulmonară este criteriul standard pentru diagnosticarea toxicității pulmonare a amiodaronei și poate fi luată în considerare dacă este necesar un diagnostic imediat sau dacă nu există nicio îmbunătățire clinică sau radiografică după 1-2 luni de tratament. Cu toate acestea, există un risc de sindrom de detresă respiratorie acută și insuficiență respiratorie după biopsia pulmonară la pacienții cu toxicitate pulmonară amiodaronă.5 Datorită acestui risc, diagnosticul este în general clinic și de obicei un diagnostic de excludere.

Dacă se ia în considerare diagnosticul de toxicitate pulmonară amiodaronă, diagnosticul diferențial ar trebui să includă disfuncție ventriculară stângă, pneumonie infecțioasă, pneumonie eozinofilă, pneumonie lipoidă exogenă, carcinom bronhoalveolar și limfom.3 La pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă decompensată, un test de diureză poate ajuta distingeți toxicitatea pulmonară amiodaronă de edemul pulmonar datorat disfuncției ventriculare stângi.3

Tratamentul primar al toxicității pulmonare a amiodaronei este întreruperea imediată a amiodaronei. Consultarea cardiologică este adesea necesară pentru a preveni aritmia care pune viața în pericol. În ciuda lipsei studiilor controlate, corticosteroizii sunt, de asemenea, utilizați frecvent în tratarea toxicității pulmonare a amiodaronei, în special în cazurile avansate. În general, corticosteroizii sunt încet încet în decurs de luni, în funcție de răspunsul pacientului, deoarece poate apărea recrudescență.4 Pacienții se îmbunătățesc, în general, cu întreruperea amiodaronei cu sau fără corticosteroizi pe o perioadă de 1 până la 6 luni. Urmărirea radiografică arată clarificarea completă a opacităților la aproximativ 85% dintre pacienți.5 Cu toate acestea, în ciuda tratamentului, unii pacienți vor experimenta progresia către fibroza pulmonară, care este ireversibilă.

Acest caz ilustrează importanța de a lucra printr-un diagnostic diferențial organizat pentru infiltratele pulmonare, chiar dacă pacientul primește un medicament care are potențial de toxicitate pulmonară. Dimpotrivă, este important să se includă toxicitatea pulmonară a amiodaronei în diagnosticul diferențial la orice pacient care primește amiodaronă, chiar dacă au boli pulmonare sau cardiace concomitente.

Note de subsol

Consultați sfârșitul articolului pentru răspunsuri corecte la întrebări.

RĂSPUNSURI CORECTE: 1. e. 2. a. 3. b. 4. a. 5. d