Termeni asociați:

  • Sibutramină
  • Receptor Eicosanoid
  • Serotonina
  • Dexfenfluramină
  • Amfetamină
  • Fentermina
  • Prolactina
  • Fluoxetină
  • Lorcaserin

Descărcați în format PDF

fenfluramina

Despre această pagină

Fenfluramine

Interacțiuni medicamentoase

Vezi și Anestezice, generale; Anticoagulante cumarinice; Fenazonă (antipirină)

Fluoxetină

După retragerea fenfluraminelor, au fost explorate combinații alternative ca inhibitori ai apetitului. Într-un studiu deschis al unei combinații de fentermină + fluoxetină la 16 pacienți obezi cu tulburare de alimentație excesivă, în cadrul terapiei cognitive comportamentale, au existat reduceri semnificative ale greutății, frecvenței excesive și suferinței psihologice până la sfârșitul tratamentului; cu toate acestea, pacienții și-au recăpătat cea mai mare parte a greutății în decurs de 1 an [116]. La urmărirea la 18 luni, a existat încă o reducere a consumului excesiv de consum la pacienții care au continuat tratamentul de întreținere. Rezultatele nu au susținut valoarea pe termen lung a adăugării de fentermină/fluoxetină la terapia cognitiv-comportamentală pentru tulburarea alimentară. Merită subliniat faptul că nu se știe dacă fentermina/fluoxetina este asociată și cu valvulopatia cardiacă. Mai mult, recunoașterea faptului că fentermina este un inhibitor al monoaminooxidazei [117] ridică îngrijorări suplimentare cu privire la siguranța acesteia.

Halotan

În urma unui raport de deces după un anestezic la o femeie de 23 de ani care luase fenfluramină, a fost întreprins un studiu la iepuri pentru a investiga posibilitatea unei interacțiuni a fenfluraminei cu halotan. Modificările electrocardiografice și fonocardiografice au fost înregistrate la iepuri, cărora li s-a administrat tratamentul combinat și nu au putut fi ușor inversate cu beta-blocante și medicamente pentru resuscitare. S-a recomandat întreruperea fenfluraminei cu o săptămână înainte de anestezie [118].

Inhibitori de monoaminooxidază

Fenfluramina poate provoca confuzie acută dacă este administrată împreună cu inhibitori de monoaminooxidază [119].

Propranolol

Două cazuri de anemie la pacienții care luau fenfluramină și propranolol au fost raportate la Registrul australian al reacțiilor adverse la medicamente [99].

Terapii medicamentoase istorice în obezitate

Ayat Bashir MBBS, Jolanta U. Weaver MRCP, FRCP, PhD, CTLHE, în Ghid practic pentru medicina obezității, 2018

Fenfluramina și Dexfenfluramina

Fenfluramina provoacă senzația de plinătate și apetit redus. 30 Întrerupe stocarea veziculară a neurotransmițătorului, provocând eliberarea de serotonină pe lângă inversarea funcției de transport a serotoninei. 31 Combinația de fenfluramină și fentermină (Fen-Phen) a indus pierderea în greutate într-un studiu efectuat în 1992. 32 Cu toate acestea, până în 1997, s-a descoperit că regurgitarea valvulară pe partea dreaptă și pe partea stângă a fost asociată cu fenfluramina. Aceste rezultate au fost generalizate în curând la stereoisomerul dexfenfluramină al fenfluraminei. La ambele medicamente s-au observat rate crescute de hipertensiune pulmonară și au fost retrase de pe piață în 1997. 33

Serotonina creierului și homeostazia energetică

Pingwen Xu,. Yong Xu, în serotonină, 2019

4.1 Fenfluramina și Dexfenfluramina

TESTE DE PROVOCARE NEUROENDOCRINĂ ÎN TULBURĂRI AFECTIVE: IMPLICAȚII PENTRU VIITOARE INVESTIGAȚII PATOFIZIOLOGICE

Pedro L. Delgado, Dennis S. Charney, în Aspecte biologice ale tulburărilor afective, 1991

5.3.3 Fenfluramină

Administrarea de fenfluramină determină eliberarea și blochează recaptarea 5-HT, rezultând o creștere a secreției de prolactină și cortizol (Quattrone și colab., 1983; Muhlbauer și Muller-Oerlinghausen, 1985), dar nu și hormonul de creștere (Mitchell și Smythe, 1990) . Răspunsul prolactinei la fenfluramină este blocat de metergolină (Quattrone și colab., 1983).

Răspunsurile prolactinei la fenfluramină orală au fost găsite tocite la unii pacienți deprimați în comparație cu subiecții sănătoși (Siever și colab., 1984; Coccaro și colab., 1989), deși aceste răspunsuri au fost inconsistente și unele studii nu au găsit nicio diferență între subiecții sănătoși și pacienții deprimați (Asnis și colab., 1988; Weizman și colab., 1988). Mitchell și Smythe au raportat recent că, în timp ce creșterea maximă a prolactinei a scăzut la pacienții cu depresie endogenă în urma fenfluraminei, această aparentă „tocire” a fost explicată prin modificarea nivelurilor de bază ale prolactinei și ale cortizolului (Mitchell și Smythe, 1990).

Răspunsul la cortizol la fenfluramină la pacienții cu depresie nu a fost raportat ca diferit (Asnis și colab., 1988; Mitchell și Smythe, 1990) sau redus (Weizman și colab., 1988) în comparație cu martorii. În studiul Mitchell și Smythe, deși a existat o modificare semnificativ diferită a vârfului de bază în cortizol după fenfluramină, a existat doar o tendință spre semnificație atunci când nivelurile de bază ale cortizolului au fost luate în considerare, așa cum a fost cazul răspunsului prolactinei (Mitchell și Smythe, 1990).

Răspunsul prolactinei la fenfluramină este îmbunătățit după tratamentul cronic antidepresiv cu litiu (Muhlbauer, 1984) și imipramină (Shapira și colab., 1989, 1990). Aceste date sunt similare cu cele obținute pentru răspunsul sporit al prolactinei la perfuzia TRP (Price și colab., 1990). Mai mult, s-a raportat că răspunsul prolactinei la fenfluramină a fost îmbunătățit după tratamentul ECT (Shapira și colab., 1990).

Efecte secundare ale drogurilor Anual 32

Reginald P. Sequeira, în Efectele secundare ale medicamentelor anual, 2010

Sistem nervos

Toxicitatea cardiovasculară a medicamentelor necardiovasculare

Omi Bajracharya,. Nisha Jha, în Heart and Toxins, 2015

10.7.3 Supresoare ale apetitului cu acțiune centrală

Suprimantele care acționează central pot provoca hipertensiune pulmonară prin inducerea vasoconstricției sau pot provoca anomalii ale morfologiei valvulare cardiace.

Hipertensiune pulmonară indusă de dexfenfluramină și boală cardiacă valvulară

Dexfenfluramina și fenfluramina provoacă vasoconstricție pulmonară prin inhibarea canalelor de potasiu cu tensiune în celulele musculare netede ale arterelor pulmonare la nivel de rezistență. Deși vasoconstricția pulmonară datorată acestor anorexigene a fost observată la toți șobolanii normali, gradul de răspuns a fost mic și a avut tendința să apară atunci când doza de medicament a fost crescută. Dexfenfluramina provoacă vasoconstricție pulmonară marcată la concentrații similare cu cele utilizate la om pentru reducerea greutății. 82-84 Agentul anorexic fenfluramină crește semnificativ riscul de hipertensiune pulmonară primară. Mecanismul efectului hipertensiunii pulmonare este necunoscut. Acțiunea fenfluraminei care reduce pofta de mâncare este mediată de interacțiunea sa cu metabolismul serotoninei - 5-hidroxitriptamină (5-HT) - în creier. Insuficiența preexistentă a canalului KV poate predispune unii pacienți la dezvoltarea hipertensiunii pulmonare în timpul tratamentului cu fenfluramină. 85

Expunerea la fenfluramină, singură sau în combinație cu fentermină, un stimulent al sistemului nervos central noradrenergic, a fost legată de morfologia valvulară cardiacă anormală și de regurgitarea valvelor cardiace stângi și drepte rezultate. Prevalența bolii valvulare semnificative asociate cu utilizarea acestor medicamente anorectice este raportată a fi de până la 23%. 84

Fentermina

Interacțiuni medicamentoase

Fluoxetină

După retragerea fenfluraminelor, au fost explorate combinații alternative ca inhibitori ai apetitului. Într-un studiu deschis al unei combinații de fentermină + fluoxetină la 16 pacienți obezi cu tulburare de alimentație excesivă, în cadrul terapiei cognitive comportamentale, au existat reduceri semnificative ale greutății, frecvenței excesive și suferinței psihologice până la sfârșitul tratamentului; cu toate acestea, pacienții și-au recăpătat cea mai mare parte a greutății în decurs de 1 an [10]. La urmărirea la 18 luni, a existat încă o reducere a consumului excesiv de consum la pacienții care au continuat tratamentul de întreținere. Rezultatele nu au susținut valoarea pe termen lung a adăugării fenterminei + fluoxetinei la terapia cognitiv-comportamentală pentru tulburarea alimentară. Merită subliniat faptul că nu se știe dacă fentermina + fluoxetina sunt asociate și cu valvulopatia cardiacă. Mai mult, recunoașterea faptului că fentermina este un inhibitor al monoaminooxidazei [11] ridică îngrijorări suplimentare cu privire la siguranța acesteia.

Efectele secundare ale drogurilor Anual 28

Reginald P. Sequeira, în Efectele secundare ale medicamentelor anual, 2005

Cardiovascular

La șase ani după retragerea fenfluraminei, insuficiența aortică rămâne foarte răspândită în rândul pacienților cu nefropatie de plante din stadiul final chinezesc datorită Aristolochia fangchi (64 C). Într-un studiu ecocardiografic caz-control pe 40 de femei cu insuficiență renală în stadiul final din cauza nefropatiei din plante chinezești și 37 de controale potrivite vârstei cu boală renală în stadiul final datorită nefropatiei de altă origine, a existat o rată semnificativ mai mare de insuficiență aortică ( 72% versus 22%). Un istoric al medicamentelor care suprimă pofta de mâncare a fost singurul factor determinant al insuficienței aortice. Au fost observate doze cumulative mai mari de plante chinezești, fenfluramină, dexfenfluramină și amfebutamonă la pacienții cu nefropatie de plante chinezești și insuficiență valvulară. Acest studiu sugerează că regurgitația aortică persistă mult timp după întreruperea apetitului, contrastând cu unele rapoarte că acest efect advers se poate rezolva în timp. O durată lungă de tratament și dozele mari de supresoare ale apetitului, precum și tulburări metabolice asociate cu insuficiența renală, ar fi putut modifica potențialul de inversare a leziunilor valvulare.

Zonele terapeutice I: sistemul nervos central, durere, sindrom metabolic, urologie, gastro-intestinal și cardiovascular

6.18.6.2.8.1 Fenfluramină

Deși nu mai este pe piață, fenfluramina a avut un impact atât de mare asupra farmacoterapiei obezității, încât merită menționat atunci când se discută cu ceilalți anorexianți. Fenfluramina există încă din anii 1960, iar d, l-fenfluramina a fost aprobată de FDA pentru tratamentul pe termen scurt al obezității în 1973. Utilizarea fenfluraminei a obținut un impuls semnificativ odată cu publicarea unei serii de lucrări în 1992 7 care a demonstrat amploarea și sustenabilitatea pierderii în greutate care se putea observa atunci când fenfluramina a fost combinată cu fentermina (combinația cunoscută popular ca fen-fen) și, în 1996, FDA a aprobat d-enantiomerul fenfluraminei pentru tratamentul pe termen lung obezitate. Cu toate acestea, fenfluramina a fost retrasă de pe piață în 1997 din cauza acumulării de dovezi că utilizarea cronică a fenfluraminei ar putea duce la o incidență semnificativă a valvulopatiei. 13

Fenfluramina este o amfetamină substituită (Figura 4) și, la fel ca amfetamina, fenfluramina determină eliberarea de monoamine. Mai precis, fenfluramina și metabolitul său norfenfluramină provoacă eliberarea de 5-HT și NE (Tabelul 7). 8 În plus, fenfluramina cu doze mari produce o epuizare pe termen lung a creierului 5-HT la modelele animale. 14

Figura 4. Metabolismul fenfluraminei în norfenfluramină.

Tabelul 7. Efectele eliberatoare de monoamină in vitro ale amfetaminelor simple

Eliberare NE, EC50 (nmol L −1) Eliberare DA, EC50 (nmol L −1) Eliberare 5-HT, EC50 (nmol L −1)
(+) Amfetamină7,07 ± 0,9524,8 ± 3,51765 ± 94
(+) Metamfetamină12,3 ± 0,724,5 ± 2,1736 ± 45
(+) Fenfluramină302 ± 20> 10.00051,7 ± 6,1
(-) Fenfluramină> 10.000> 10.000147 ± 19
(+) Norfenfluramină72,7 ± 5,4924 ± 11259,3 ± 2,4
(-) Norfenfluramină474 ± ​​40> 10.000287 ± 14
Fentermina39,4 ± 6,6262 ± 213511 ± 253
Dietilpropion> 10.000> 10.000> 10.000
Dietilpropion N-dezalchilat99,3 ± 6,6> 10002118 ± 98
Phendimetrazine> 10.000> 10.000> 100.000
(+) Fenmetrazină37,5 ± 4,387,4 ± 7,83246 ± 263
(-) Fenmetrazină62,9 ± 9,5415 ± 45> 10.000

Date preluate de la 6,8,10,11 .

Fenfluramina este metabolizată in vivo (la mai multe specii diferite, inclusiv la oameni) în norfenfluramină. La fel ca compusul părinte, norfenfluramina este, de asemenea, un agent de eliberare a neurotransmițătorului monoaminelor (Tabelul 7). În plus față de eliberarea neurotransmițătorului de monoamină, norfenfluramina este un puternic agonist al familiei de receptori 5-HT2. Literatura actuală este în concordanță cu efectul anorectic al fenfluraminei, în principal datorită stimulării norfenfluraminei a receptorilor centrali 5-HT2C. 15

Combinația de fenfluramină plus fentermină pare să producă o eficacitate mai mare în tratarea obezității umane, sugerând că utilizarea unei combinații de farmacologii poate fi o abordare generală mai bună pentru tratarea obezității decât utilizarea unor agenți unici. Având în vedere că principala farmacologie a fenfluraminei este eliberarea cu 5-HT și cea a fenterminei este eliberarea de NE (Tabelul 7), este tentant să sugerăm că combinația acestor două farmacologii a dat fen-fen atât de bune rezultate clinice. Cu toate acestea, după cum sa menționat mai sus, metabolitul fenfluraminei, norfenfluramina, este un agonist puternic al receptorului 5-HT2C și pare a fi responsabil pentru o mare parte din efectul anorectic al fenfluraminei prin acest mecanism. De asemenea, norfenfluramina poate provoca, de asemenea, eliberarea de NE, deși este mai puțin puternică decât fentermina în a face acest lucru. Deci, mecanismele exacte prin care fenfluramina și fentermina își produc eficacitatea combinată rămân de determinat.

Obezitatea

Derek G. Waller BSc (HONS), DM, MBBS (HONS), FRCP, Anthony P. Sampson MA, dr., FHEA, FBPhS, în farmacologie medicală și terapie (a cincea ediție), 2018

Supresoare ale apetitului cu acțiune centrală

Dexfenfluramina, fenfluramina și sibutramina au fost retrase din cauza riscurilor crescute de boli cardiace valvulare și hipertensiune pulmonară. Antagonistul selectiv al receptorului CB 1 rimonabant care suprimă pofta de mâncare printr-un efect asupra hipotalamusului a fost de asemenea retras din cauza tulburărilor psihologice.

Există alte două medicamente autorizate în Statele Unite, dar nu și în Europa, pentru gestionarea obezității. Fentermina este un analog al amfetaminei care crește concentrația hipotalamică de noradrenalină. Este formulat în combinație cu topiramat, care poate reduce greutatea prin suprimarea poftei de mâncare și scăderea lipogenezei. Lorcaserin este un agonist selectiv al receptorului 5HT2c care stimulează producția de α-melanocortină în hipotalamus și suprimă pofta de mâncare.