Polina M Schwartsburd

1 Institut de biofizică teoretică și experimentală, Academia Rusă de Științe, Pușchino, regiunea Moscovei, 142290, Rusia

Abstract

Menținerea homeostaziei glucozei în timpul ciclurilor comportamentale circadiene este critică. Procesele care controlează trecerea între lipoliza predominantă/oxidarea grăsimilor în timpul postului și depozitarea predominantă a lipidelor/oxidarea glucozei după hrănire sunt determinate în principal de insulină. Pragul crescut cronic al rezistenței la insulină (IR) este o caracteristică patologică cheie a obezității, diabetului de tip 2, sepsisului și cașexiei cancerului; cu toate acestea, un prag temporal redus al IR este îndeplinit pe scară largă în post/hibernare, sarcină, imunitate antibacteriană, exerciții fizice și stres. Paradoxal, unele dintre aceste cazuri sunt asociate cu metabolismul catabolic, în timp ce altele sunt legate de căile anabolice. Acest articol ia în considerare posibilele cauze ale tulburărilor circadiene în metabolismul glucozei și lipidelor care acționează ca o forță motrice pentru dezvoltarea diabetului de tip 2 promovată de obezitate. Acest lucru este destinat să ofere o perspectivă îmbunătățită asupra patogeniei tulburărilor circadiene cronice care cresc riscul de diabet și să ia în considerare noi ținte pentru corecția sa metabolică și a medicamentelor.

Rezistența la insulină și metabolismul circadian: compararea reglării reciproce glucoză-lipide între slabă, supraalimentare, obezitate și diabet

anabolice

Atunci când se operează pe o cale de transport a glucozei, oprirea căii de transport de lipide este observată în condiții de noapte catabolică/post. Un astfel de efect este asociat cu inhibarea controlată de insulină a lipolizei adaptive și reducerea FFA-urilor circulante în perioada activă de zi. În schimb, atunci când concentrația de insulină revine la nivelul său normal scăzut ca noaptea, efectul inhibitor al insulinei asupra lipolizei grăsimilor este abolit, iar nivelul FFA circulante crește în complexitate odată cu oprirea transportului glucozei în celulele controlate de insulină (numite rezistenta la insulina).

FFA: Acizi grași liberi.

Echilibrat (A & B) și dezechilibrat (CD) reglarea feedback-ului comutării metabolice glucoză-lipide între hrănirea zilnică și stările de repaus în somn tipice slăbiciunii sănătoase (A & B) și supraponderal/obez (CD) se prezintă indivizi. Capacitatea de comutare metabolică între glucoză și combustibilul adipos este o caracteristică cheie a persoanelor sănătoase (A & B) care se caracterizează printr-o creștere a metabolismului glucozei și insulinei în timpul zilei și scăderea acesteia pe post de noapte. În rezistența la insulină supraponderală/indusă de obezitate, aceste răspunsuri metabolice naturale zi - noapte se descompun și devin patologice prin inducerea hiperinsulinemiei, hiperlipidemiei și rezistenței cronice la insulină în întreaga perioadă a ciclului zi - noapte (CD).

Nivelurile crescute de citokine proinflamatorii pot contribui, de asemenea, la IR prin antagonizarea semnalizării insulinei, inhibând astfel absorbția de glucoză dependentă de insulină. Șoarecii cu insuficiență a sensibilității la insulină ca răspuns la TNF câștigă capacitatea de a fi protejați împotriva obezității. Acest lucru se realizează prin blocaje TNF prin îndepărtarea genetică a receptorului TNF/TNF [23] sau neutralizarea imunologică a TNF [24]. Ca rezultat, s-a ajuns la concluzia că inflamația de grad scăzut asociată cu obezitatea și FFA crescută în lipoliză pot fi contribuite la etiologia infarctului IR, care perturbă ceasul circadian, stimulând apariția diabetului de tip 2 [25].

Schimbarea catabolică în starea prediabetică ca țintă pentru corecția terapeutică

Înainte de a formula strategii terapeutice bazate pe corecția circadiană, rămân anumite întrebări de abordat. Se pot dezvolta terapii care vizează în mod specific inflamația cronică tipică pentru starea prediabetică? S-a constatat că unele medicamente antiinflamatoare sunt capabile să reducă progresia diabetului, și anume salicilații și aspirina, deoarece pot inhiba calea NF-κB prin capacitatea sa de a îmbunătăți metabolismul glucozei și diabetul [38,39]. Ameliorarea răspunsului inflamator și a IR se observă după inhibarea acțiunii celulelor T CD8 + și activarea acțiunii celulelor Treg care sunt produse în cantități mari de citokină antiinflamatoare interleulin-10, care are în sine efecte sensibilizante la insulină [40] . Este important de reținut că există anumiți nutrienți dietetici cu potențial antiinflamator, cum ar fi licopenul, vitamina C și resveratrolul, care pot îmbunătăți inflamația metabolică asociată cu obezitatea [41], dar pentru care efectele asupra tulburărilor metabolice circadiene sunt neinvestigate.

O altă modalitate posibilă de a contracara perturbarea metabolică circadiană este utilizarea hormonilor acționați de ceas (melatonină), care pot acționa ca un semnal de antrenare pentru sistemul circadian. Cu toate acestea, atât efectele inhibitoare, cât și stimulatorii melatoninei asupra secreției de insulină și a metabolismului glucozei au fost raportate in vivo și in vitro [42,43]. S-a constatat că melatonina are un efect negativ semnificativ asupra eliminării glucozei dimineața, dar nu și noaptea [42]. Mai mult, tratamentul cu melatonină inhibă secreția de insulină, ceea ce crește riscul unor niveluri mai ridicate de glucoză, întrucât semnalizarea crescută a melatoninei a fost propusă ca factor de risc pentru diabetul de tip 2 [43]. Cu toate acestea, nu este clar de ce, într-un studiu clinic amplu, explorarea utilizării agoniștilor receptorilor de melatonină ca agenți terapeutici pentru diabetul de tip 2 afectează grav toleranța la glucoză și poate chiar obezitatea [43]. Prin urmare, este necesară o investigație suplimentară.

Luate împreună, există diverse strategii terapeutice care ar putea viza diabetul sau preveni dezvoltarea acestuia. Prediabetul poate fi dezvoltat prin tulburări circadiene în metabolismul glucozei și lipidelor care este rezultatul activării catabolice, și anume inflamația cronică și lipoliza, în condiții anabolice tipice pentru supraponderalitate și obezitate. Prezenta analiză susține sugestia că inhibarea inflamației/lypolizei de grad scăzut poate reduce riscul de dezvoltare a diabetului.

Concluzie

Luate împreună, datele analizate susțin ideea că IR acționează ca un mecanism adaptativ dublu complementar pentru menținerea homeostaziei glucozei în condiții catabolice și anabolice opuse. În aceste condiții, IR catabolic poate proteja țesuturile cerebrale de șocul hipoglicemiant, în timp ce IR anabolic poate proteja țesuturile critice ale sistemului cardiovascular de leziuni induse de hiperglicemie. Acest mecanism poate oferi baza pentru o nouă abordare pentru a reduce riscul de inducere a stării de prediabet și pentru a dezvolta o nouă terapie pentru normalizarea metabolismului la oamenii supraponderali.

Perspectiva viitorului

Rezumat

În ultimii ani, rolul sistemului circadian în controlul metabolismului glucozei-lipidelor a câștigat interes clinic pe baza datelor epidemiologice care leagă stilurile de viață legate de tulburările circadiene de riscul crescut de obezitate și diabetul de tip 2 care sunt asociate cu rezistența cronică la insulină în timpul zilei. și perioada de noapte. Prin urmare, obiectivele acestui studiu au fost: investigarea relației dintre rezistența la insulină anabolică/catabolică și metabolismul circadian prin compararea reglării reciproce a glucozei-lipidelor la persoanele slabe, supraponderale, obeze și diabetice; pentru a testa și a determina dacă insulina crescută în obezitate și nivelurile de acizi grași liberi sunt suficiente cauza rezistenței cronice la insulină în perioada zi-noapte ca bază patologică pentru dezvoltarea diabetului; să elaboreze un model simplu de feedback al principalelor tulburări metabolice circadiene care duc la rezistența cronică la insulină și la diabet; la analiza dacă o metabolizare lipidică catabolică în condițiile anabolice tipice pentru obezitate și starea pro-diabetică poate fi o țintă pentru corecția terapeutică.

Note de subsol

Dezvăluirea intereselor financiare și concurente

Autorul nu are nicio afiliere sau implicare financiară relevantă cu nicio organizație sau entitate cu un interes financiar sau un conflict financiar cu subiectul sau materialele discutate în manuscris. Aceasta include ocuparea forței de muncă, consultanțe, onorarii, deținerea de acțiuni sau opțiuni, mărturii ale experților, subvenții sau brevete primite sau în curs, sau redevențe.

Nu a fost utilizată nicio asistență la scriere la producerea acestui manuscris.