Corespondență către: Jenny E. Kanter, Universitatea din Washington, Facultatea de Medicină, 750 Republican St, Seattle, WA 98109. E-mail

endothelial

Departamentul de Medicină, Divizia de Metabolism, Endocrinologie și Nutriție, UW Medicine Diabetes Institute, Universitatea din Washington School of Medicine, Seattle, WA.

Articol, vezi p 590

Celulele endoteliale, ca strat cel mai interior din toate vasele, joacă un rol esențial în reglarea homeostaziei țesuturilor prin controlul extravazării celulelor circulante în țesuturi. Prin modificarea producției lor de citokine, chemokine și molecule de adeziune, celulele endoteliale controlează traficul celulelor imune în locurile de leziune. Se știe că leziunea sau disfuncția stratului endotelial contribuie la numeroase patologii, inclusiv la ateroscleroză. Ateroscleroza este o boală inflamatorie cronică în care recrutarea și captarea celulelor imune, în special a monocitelor, este un semn distinctiv. 2.3 Studiul recent CANTOS (Studiul rezultatului trombozei antiinflamatorii Canakinumab) a evidențiat importanța inflamației; în mod specific, inflamația derivată inflamatorie în bolile cardiovasculare. Se crede că macrofagele sunt principalii producători de mediatori derivați de inflammasome și se știe mai puțin despre activarea inflammasomului în celulele endoteliale și despre modul în care aceasta contribuie la boli.

În acest număr al Cercetarea circulației, Zhuang și colab. Descoperă că FOXP1 (proteina P1 a cutiei furculiței) este un regulator cheie al inflamației celulelor endoteliale și al aterosclerozei (Figura). 5 FOXP1 este un mare represor transcripțional care leagă regiunile extrem de conservate ale ADN-ului, 6 și lucrările anterioare au indicat faptul că FOXP1 endotelial este esențial pentru dezvoltarea unui organism. 7 În concordanță cu ideea că FOXP1 este important în celulele endoteliale, același grup a raportat recent că FOXP1 endotelial este un regulator cheie al fibrozei miocardice patologice 8, dar rolul FOXP1 în ateroscleroză este necunoscut.

Figura. FOXP1 acționează ca un gardian al inflamației endoteliale. În zonele în care fluxul laminar este prezent, se exprimă KLF2 (factorul Krüppel-like 2) care, la rândul său, stimulează expresia FOXP1. FOXP1 suprimă expresia componentelor NLRP3 (domeniul pirinei familiei NLR conținând 3) -inflammasom și Ccl8. În zonele cu flux de tulburare, care dezvoltă și ateroscleroză, nivelurile FOXP1 sunt reduse, permițând o expresie crescută a componentelor inflamatorii și a chemokinelor. Fluxul perturbat declanșează expresia SREBP2 (proteina de legare a elementului de reglare a sterolului 2), care crește acumularea de colesterol, care ar putea acționa ca al doilea semnal pentru activarea inflammasomului NLRP3. De asemenea, dislipidemia induce formarea cristalelor de colesterol care ar putea activa în continuare inflammasomul în celulele endoteliale. Toate acestea duc la creșterea recrutării monocitelor și la accelerarea aterosclerozei.

Primul indiciu că FOXP1 ar putea fi implicat în disfuncția celulelor endoteliale și ateroscleroză a venit atunci când autorii au demonstrat că FOXP1 este reglată în jos în zonele predispuse la ateroscleroză și în zonele care prezintă deja ateroscleroză, atât la șoareci, cât și la oameni. 5 Ștergerea țintită a FOXP1 la șoareci adulți, selectiv în celulele endoteliale, a dus la creșterea aterosclerozei la 2 puncte de timp diferite la șoareci care au fost, de asemenea, deficienți în APOE. 5 Creșterea aterosclerozei a fost asociată cu o acumulare mai mare de macrofage în leziune. Ștergerea FOXP1 a crescut adeziunea monocitelor și mediile condiționate de la celulele endoteliale fără FOXP1 a stimulat migrarea monocitelor, indicând în mod clar că FOXP1 este esențial pentru reglarea interacțiunilor endotelial-monocite și evidențiază importanța celulelor endoteliale în reglarea traficului de monocite în aterogeneză. Important, Zhuang et al ar putea arăta că supraexprimarea FOXP1 a avut efectul opus celui al ștergerii FOXP1.

Pentru a complica lucrurile, pe lângă activarea inflammasomului, datele de secvențiere a ARN care au indicat ștergerea FOXP1 au fost asociate cu o abundență de modificări inflamatorii, cum ar fi expresia crescută a chemokinelor. De exemplu, una dintre cele mai puternic reglate gene în celulele endoteliale cu deficit de FOXP1 a fost chemokina Ccl8, care s-a dovedit a fi, de asemenea, o țintă directă a FOXP1. Astfel, o parte a efectului ștergerii FOXP1 ar putea fi potențial independentă de activarea NLRP3-inflammasom și ar putea fi determinată de expresia crescută a chemokinelor. În orice caz, datele demonstrează că FOXP1 este un jucător critic în reglarea comportamentului celulelor endoteliale, deși ținta (țintele) pare a fi dependente de context. 8

De ce și cum este reglat FOXP1 în leziunile aterosclerotice? Zhuang și colab. Au continuat să arate că FOXP1 este o țintă a senzorului de flux laminar KLF2 (factorul Krüppel-like 2), explicând de ce expresia FOXP1 este mai mică în zonele cu debit perturbat. Mai mult, autorii demonstrează că cel puțin unele dintre efectele proinflamatorii ale KLF2 redus sunt mediate prin FOXP1. 5 În rezumat, Zhuang și colab. Au evidențiat importanța stării inflamatorii a celulelor endoteliale în ateroscleroză și au demonstrat că FOXP1 este un regulator cheie al inflamației endoteliale. În cercetările viitoare, ar fi de interes extinderea acestor studii la condiții asociate cu disfuncții exagerate ale celulelor endoteliale, cum ar fi complicațiile asociate diabetului.

Surse de finanțare

Cercetările din laboratorul autorului sunt finanțate parțial de subvenția Asociației Americane a Diabetului 1-16-IBS-15 și o subvenție Pilot și Fezabilitate de la NIDDK Diabetic Complications Consortium (subvenții DK076169 și DK115255).