pentru

Publicat la 25 iunie 2020

Aminoacizii cu lanț ramificat (BCAA) sunt aminoacizi care au un atom de carbon central cu o ramură de trei sau mai mulți alți atomi de carbon (de asemenea, cunoscuți ca lanțuri laterale alifatice.) BCAA includ valină, leucină și izoleucină. Acestea joacă mai multe roluri cheie în metabolism, cum ar fi promovarea sintezei proteinelor, sinteza neurotransmițătorilor și producerea de energie prin glicoliză.

Creșterea nivelurilor circulante de BCAA este legată de obezitate, rezistența la insulină și diabetul de tip 2. Această legătură este încă neclară - nivelurile mai ridicate de BCAA ar trebui să se coreleze cu mai multe cheltuieli de energie, care este de obicei corelată cu pierderea în greutate.

O lucrare recentă folosind șoareci cu flox Pparg, furnizată de laboratorul Jackson, membru al consorțiului nostru, a explorat activitatea BCAA în grăsimea brună. Țesutul adipos maro (BAT) este bine cunoscut ca fiind un organ termogen (producător de căldură și consum de energie) care ajută la eliminarea excesului de glucoză din sistemele noastre. Funcția termogenică a BAT este crucială pentru supraviețuire și sănătatea metabolică. Oamenii au de obicei cea mai mare cantitate de BAT în copilărie. Acest lucru se datorează faptului că BAT produce căldură și ajută copiii să se încălzească în timp ce mușchii lor sunt încă subutilizați. Pe măsură ce oamenii îmbătrânesc și câștigă mai multă mobilitate, acest rol termogen este preluat de mușchii scheletici și pierdem cea mai mare parte a BAT. La adulți, BAT ajută la aclimatizarea la rece, producând nu numai căldură, ci și stimulând absorbția de glucoză, lipoproteine ​​și acizi grași.

Yoneshiro și colab. Au simulat expunerea la frig pentru a analiza modul în care temperatura a afectat nivelurile BAT și BCAA.

Cum afectează stimularea la rece absorbția BCAA?

Cercetătorii au efectuat o analiză a metaboliților pe subiecți umani bărbați sănătoși, împărțindu-i în cei cu activitate BAT mare și activitate BAT scăzută. Au folosit un stimul la rece de 19 Celsius, un punct de temperatură care stimulează termogeneza BAT fără a declanșa frisoane ale mușchilor scheletici.

Expunerea la frig a stimulat lipoliza (descompunerea grăsimilor) și a dus la o creștere semnificativă a acizilor grași circulanți, dar nu a modificat nivelul glicemiei. Nivelurile de valină (Val) au fost semnificativ reduse la subiecții cu BAT mari, dar nu la subiecții cu BAT scăzută. Pe măsură ce concentrația Val a scăzut, activitatea BAT a crescut. Un răspuns similar a fost observat și pentru concentrația de leucină (Leu), dar nu și pentru alți aminoacizi. Reducerea Val, Leu și Isoleucină (Ile) după expunerea la frig a fost observată și la șoarecii obezi.

Yoneshiro și colab. Au urmărit absorbția Leu în diferite tipuri de țesuturi. După aclimatizarea la rece, au descoperit o creștere robustă a BAT și o creștere modestă a țesutului adipos alb inghinal (WAT) la șoareci. Captarea a fost observată și în țesuturile hepatice și cardiace, dar nu s-au observat modificări semnificative la aceste organe. BAT a prezentat, de asemenea, o oxidare ridicată a Valului comparativ cu diferite tipuri de WAT atât la șoareci, cât și la oameni.

Oxidarea BCAA poate crește oxidarea acizilor grași, ceea ce poate reduce riscul de obezitate. Oxidarea BCAA favorizează producția de energie și sinteza proteinelor, în special în țesuturile musculare. În BAT, BCAA este oxidat în principal în mitocondrii, organitul din celule care produce energie pentru toate funcțiile celulare. Modul în care BCAA sunt transportate în mitocondrie și transportorul care facilitează acest lucru, este încă necunoscut, precum și modul în care BAT utilizează exact BCAA.

Cum afectează metabolizarea BCAA în BAT?

Deoarece BAT este deja cunoscută pentru eliminarea metabolică a glucozei, Yoneshiro și colab. Au investigat dacă BAT contribuie și la eliminarea BCAA. Au generat un model de mouse fără să funcționeze (ablat) BAT și le-au comparat cu controalele. După expunerea la frig, au descoperit că concentrația de BCAA a fost semnificativ redusă la șoarecii martor, dar nu și la șoarecii ablați la BAT, sugerând că BAT joacă un rol în eliminarea BCAA.

Cercetătorii au examinat în continuare cum a funcționat catabolismul BCAA în cadrul BAT după eliminare, precum și modul în care aceasta a afectat homeostazia energetică.

Complexul α-cetoacid dehidrogenazei cu lanț ramificat (BCKDH) se găsește în mitocondrii și catalizează reacțiile cheie de oxidare implicate în producția de energie. Pentru a examina măsura în care catabolismul BCAA în BAT reglează homeostazia energetică, Yoneshiro și colab. Au produs un alt model de șoarece în care oxidarea BCAA este afectată în mod specific în BAT. Au șters gena Bckdha care produce o subunitate a BCKDH, afectând funcția BCKDH. În acest model (Bckdha UCP1 -KO), au văzut că nu a existat nicio diferență în masa BAT și expresia genei termogene, dar temperatura corpului de bază a fost semnificativ mai scăzută după expunerea la rece comparativ cu martorii. Termogeneza în BAT a fost afectată (dar nu și în alte țesuturi), iar șoarecii au avut niveluri mai mari de BCAA circulante. Acest lucru sugerează că oxidarea BCAA este vitală atât pentru termogeneza BAT, cât și pentru eliminarea BCAA.

O examinare suplimentară a utilizării BCAA în cadrul BAT a fost efectuată utilizând urmărirea Leu, stimularea adipocitelor brune cu noradrenalină și expunere la frig. Cercetătorii au descoperit că expunerea acută la frig activează oxidarea BCAA în ciclul TCA, în timp ce frigul cronic promovează alte procese de lipogeneză (producția de grăsimi).

Yoneshiro și colab. Au dorit, de asemenea, să afle în ce măsură afectarea oxidării BCAA a afectat metabolismul întregului corp pentru șoarecii Bckdha UCP1 -KO. Când au fost hrăniți cu o dietă bogată în grăsimi, șoarecii afectați au câștigat semnificativ mai multă greutate corporală în comparație cu martorii, în special în ceea ce privește țesutul adipos și masa hepatică. Șoarecii afectați "au prezentat o intoleranță sistemică crescută la glucoză și rezistență la insulină", ​​precum și o reducere a oxidării glucozei și a oxidării grase.

Cum iau mitocondriile BCAA?

Marea întrebare acum a fost: cum preiau celulele BCAA în mitocondrii? Cercetătorii au descoperit că membrii familiei de proteine ​​SLC25A ar fi candidați promițători datorită includerii multor transportatori de aminoacizi mitocondriale. Analiza transcriptomului a găsit niveluri ridicate de expresie pentru deja cunoscutele SLC25A20 și SLC25A22 la șoareci și la BAT umane, dar și la doi membri necaracterizați: SLC25A39 și SLC25A44. Numai SLC25A44 a crescut expresia ARNm după expunerea la frig și a prezentat, de asemenea, corelații pozitive cu expresia ARNm UCP1 și BCKDHA. SLC25A44 a fost localizat în mitocondrie și a fost exprimat mai mult în BAT decât alte țesuturi metabolice.

Cercetătorii au trebuit să determine funcția SLC25A44, astfel încât au generat adipocite maro cu SLC25A44 ablat (Slc25a44-KO.) Val și Leu absorbția a fost redusă semnificativ, spre deosebire de alți aminoacizi. Acest răspuns a fost găsit, de asemenea, folosind shRNA-uri pentru a epuiza SLC25A44, în timp ce expresia ectopică din celulele Neuro2a a restabilit absorbția Val și Leu. Răspunsuri similare s-au găsit și în sistemele fără celule.

Pentru a determina rolul SLC25A44 în catabolismul BCAA, cercetătorii au eliminat selectiv (reducerea expresiei) SLC25A44 la BAT la șoareci (Slc25a44 BAT -KD.) Șoarecii KD au avut picături lipidice mai mari în adipocitele lor maronii și au afectat termogeneza BAT. Șoarecii cu deficit de SLC25A44 (Slc25a44-KD) au reflectat acest răspuns, precum și niveluri mai ridicate de trigliceride și o oxidare mai scăzută a Val în BAT. Temperatura centrală a corpului a fost, de asemenea, semnificativ mai mică comparativ cu martorii după expunerea la frig, dar nivelurile plasmatice de BCAA nu au fost reduse. Împreună, acest lucru a sugerat că „SLC25A44 este principalul transportor BCAA în BAT [și] este necesar pentru termogeneza BAT stimulată la rece și clearance-ul sistemic BCAA in vivo”.

Testele suplimentare au constatat, de asemenea, că epuizarea SLC25A44 nu a provocat un defect mitocondrial general și adipocitele epuizate SLC25A44 au prezentat respirație mitocondrială activă.

Ce înseamnă acest lucru pentru obezitate și diabet?

Cercetătorii au propus următorul model:

„În plus față de glucoză și acizi grași, stimulii reci cresc puternic absorbția și oxidarea BCAA mitocondrială în BAT, ducând la un clearance sporit al BCAA în circulație. Acest proces necesită SLC25A44, un transportor BCAA mitocondrial în adipocite maro. La rândul său, catabolismul deficitar al BCAA în BAT are ca rezultat reducerea clearance-ului BCAA și termogeneza, ducând la dezvoltarea obezității induse de dietă și a intoleranței la glucoză. ”

Cercetătorii au evidențiat implicațiile pe care aceste descoperiri le au pentru înțelegerea obezității și diabetului. Există dovezi în curs de desfășurare că intermediarii incomplet oxidați care rezultă din oxidarea BCAA pot provoca rezistență la insulină. Scăderea nivelurilor circulante de BCAA la șobolani prin inhibarea kinazei BDK sau supraexprimarea fosfatazei PPM1K s-a dovedit, de asemenea, că îmbunătățește toleranța la glucoză, indiferent de greutatea corporală. Reducerea oxidării BCAA și acumularea ulterioară a BCAA poate provoca inhibarea semnalizării insulinei. Acest studiu sugerează că activitatea BAT afectată în obezitate și diabet reduce clearance-ul sistemic BCAA. BAT activ și funcțional funcționează ca un filtru metabolic semnificativ pentru circulația BCAA și protejează împotriva obezității și a rezistenței la insulină.

Cercetătorii sugerează în cele din urmă că utilizarea SLC25A44 pentru a spori catabolismul BCAA ar putea îmbunătăți clearance-ul BCAA. Acest lucru, la rândul său, ar putea ajuta la homeostazia glucozei și a bolilor metabolice, cum ar fi obezitatea și diabetul.