Matthew C. L. Phillips

1 Departamentul de Neurologie, Spitalul Waikato, Hamilton, Noua Zeelandă

Deborah K. J. Murtagh

2 Healthy Kitchen Christchurch Ltd., Hamilton, Noua Zeelandă

Sanjay K. Sinha

3 Departamentul de patologie, spitalul Waikato, Hamilton, Noua Zeelandă

Ben G. Moon

4 Departamentul de Radiologie, Spitalul Waikato, Hamilton, Noua Zeelandă

Abstract

Introducere

Timomul, cea mai frecventă tumoare a mediastinului anterior, este compus din celule epiteliale timice neoplazice amestecate cu un număr variabil de limfocite non-neoplazice (1, 2). Timomii sunt de obicei asimptomatici, dar pot prezenta dureri toracice, dispnee și o varietate de tulburări autoimune, cel mai frecvent miastenie gravis care prezintă slăbiciune și fatigabilitate oculară, bulbară și a membrelor (3). Aproape 30% din timoame sunt inoperabile (4), rezultând rate de supraviețuire la 5 ani de 36-53% (5, 6). Timomurile inutilizabile, metastatice sunt de obicei gestionate cu chimioterapie pentru a controla simptomele legate de tumoră; nu se așteaptă supraviețuirea prelungită (4). Sunt necesare strategii terapeutice noi pentru timomii metastatici.

Cancerul este în general considerat ca o tulburare genetică în primul rând, totuși poate fi percepută și ca o tulburare metabolică în primul rând, majoritatea anomaliilor genetice aparând ca fenomene secundare (7). Celulele canceroase prezintă o absorbție crescută dramatic de glucoză, o caracteristică comună pentru peste 90% din cancerele maligne (8), iar unele celule canceroase prezintă, de asemenea, o absorbție crescută a aminoacidului glutamină (9, 10). Celulele canceroase se bazează pe acești metaboliți fermentabili pentru a compensa disfuncția mitocondriei și respirația celulară afectată, care sunt caracteristice majorității cancerelor (7). Celulele canceroase se bazează, de asemenea, foarte mult pe căile de semnalizare a creșterii, în special pe cele care implică insulină, factorul de creștere asemănător insulinei (IGF-1) și ținta de rapamicină la mamifere (mTOR) (11), pentru a susține un metabolism celular „reprogramat” redirecționat către creștere și proliferare neînfrânată (12). Având în vedere aceste fapte, celulele canceroase pot fi vulnerabile la intervenții care vizează selectiv metabolismul lor anormal.

Raport de caz

Raportăm cazul unei consultante de marketing însărcinate în vârstă de 37 de ani, 37 de săptămâni, care a prezentat o slăbiciune a pleoapelor de 2 luni agravându-se în activitate, precum și o lună de durere toracică și dispnee pleuritică. A fost diagnosticată cu miastenie gravis la vârsta de 26 de ani, timp în care o masă mediastinală coexistentă a fost rezecată laparoscopic și diagnosticată ca timom invaziv de tip B2 al Organizației Mondiale a Sănătății (OMS). Deși a fost administrată intermitent cu piridostigmină, prednison și imunoglobulină intravenoasă (IVIg) între timp, singura ei medicament actuală a fost azatioprina 50 mg pe zi pe cale orală. A cântărit 53 kg. Un examen neurologic a relevat ptoza asimetrică bilaterală subtilă și ușoară oboseală a pleoapelor. Rezultatele examinării privind puterea membrelor superioare și inferioare, reflexele, răspunsurile plantare și senzația au fost normale.

O tomografie computerizată (CT) a gâtului și a pieptului a relevat mai multe mase mari de țesut moale în plămânul stâng, cea mai mare fiind 10 × 5 × 14 cm (volumul total al tumorii 549,6 cm 3); mai multe mase au invadat pleura stângă și a existat un mic revărsat pleural stâng. Pacientul nostru a fost tratat cu IVIg (1 g/kg, administrat timp de 5 zile) pentru a asigura livrarea necomplicată a unei fete sănătoase 2 săptămâni mai târziu. A fost supusă unei biopsii percutane pleurale stângi în ziua următoare nașterii și a fost diagnosticată cu OMS tip AB (indicând celule ovale/fus amestecate cu limfocite mici abundente), Masaoka în stadiul IVA (indicând diseminare pleurală sau pericardică) timom [Figura 1; (3)]. Timomul a fost considerat de nerezecabil la o întâlnire multidisciplinară și i sa oferit chimioterapie non-curativă, pe care a refuzat-o. După aceasta, a fost oferită o intervenție metabolică combinată; după ce toate riscurile și beneficiile previzibile au fost explicate, ea a ales acest curs.

metabolică

Imagini histologice cu biopsie pleurală (A) Pata H&E, (B) 20 × colorare P63 (evidențiind nucleele celulelor epiteliale), (C) 20 × colorare AE1/AE3 (evidențierea citoplasmei celulelor epiteliale) și (D) 20 × colorare CD45 (evidențiind celulele limfoide).

Sănătatea pacientului nostru și miastenia gravis au fost monitorizate în mod regulat de către un neurolog în timpul intervenției metabolice, care a constat într-un regim de post periodic (începând cu un post de 12 zile, numai cu apă, urmat de o serie de posturi de 7 zile, numai cu lichide la fiecare 1-2 luni) combinat cu o dietă ketogenică modificată (60% grăsimi, 30% proteine, 5% fibre și 5% carbohidrați net în greutate, constând în mare parte din legume verzi, carne, ouă, nuci, semințe, creme și produse naturale uleiuri) în zilele de hrănire (Figura 2). Ea a monitorizat și a înregistrat nivelul glicemiei și al beta-hidroxibutiratului (BHB) (Freestyle Neo; Abbott Diabetes Care, Whitney, Marea Britanie) de trei ori pe săptămână (17). Toate efectele adverse au fost documentate. Un oncolog a monitorizat timomul cu o tomografie la fiecare 4-5 luni, iar un radiolog orbit de tratament a evaluat simultan toate tomografiile cu analiză volumetrică la sfârșitul intervenției (Figura 3). Volumele tumorale au fost calculate prin segmentarea pragului unității Hounsfield, urmată de corectarea manuală a tuturor marginilor tumorale.

CT toracică (vederi coronale și axiale, cea mai mare parte a tumorii încercuite cu roșu) care arată volumul total al tumorii la diagnostic, 8, 12, 25 și 29 de luni după diagnostic.

Primele 3 luni ale intervenției metabolice combinate au fost fără evenimente, dar în lunile 4-7, pacientul nostru a prezentat apetit redus și aport oral pe parcursul a câteva săptămâni de diaree (până la 10 mișcări pe zi), rezultând greutatea de 6 kg. pierderi; diareea a fost investigată pe larg și sa considerat a fi o enteropatie autoimună asociată cu timom (18). Coincident cu diareea, ea a dezvoltat o recădere a miasteniei care a dus la agravarea ptozei bilaterale, a disfagiei și a slăbiciunii cu patru membre, cu oboseală. Pacienta noastră a ales să nu înceapă prednisonul, deoarece a experimentat tulburări de dispoziție, insomnie și creștere în greutate cu câțiva ani înainte în timp ce lua acest medicament. Prin urmare, a fost începută cu IVIg de 4 săptămâni timp de 4 luni, după care scanarea CT de 8 luni a relevat o regresie parțială a tumorii (376,4 cm 3, reprezentând o scădere cu 32% a volumului de diagnostic), revărsări pleurale bilaterale moderate și o mic revărsat pericardic. Având în vedere că simptomele miasteniei au persistat combinate cu posibilitatea ca IVIg să fi contribuit la regresia parțială, azatioprina a fost oprită și frecvența IVIg a crescut la 3 săptămâni.

În lunile 9-12, diareea pacientului nostru a încetat, ea și-a recâștigat greutatea și simptomele miasteniei s-au rezolvat. Cu toate acestea, CT de 12 luni a demonstrat că timomul a crescut la volumul său original de diagnostic. Având în vedere controlul continuu al miasteniei și lipsa efectului inhibitor al IVIg asupra creșterii tumorii, frecvența IVIg a scăzut la 6 săptămâni.

În lunile 13-24, pacientul nostru a rămas în mare parte lipsit de diaree și și-a menținut diagnosticul de greutate corporală, iar simptomele miasteniei au rămas controlate. Frecvența IVIg a fost redusă la 8 săptămâni și apoi la 12 săptămâni. La momentul CT de 25 de luni, timomul a prezentat o creștere minimă (632,7 cm 3, reprezentând o creștere de 13% a volumului de diagnostic) și toate revărsările au dispărut.

După 2 ani de intervenție combinată a postului și a dietei ketogenice, pacienta noastră a cântărit 54 kg, iar nivelurile medii de glucoză din sânge la 2 ani și nivelurile de BHB (± abaterea standard) au fost măsurate la 4,98 ± 0,55 și respectiv 3,50 ± 1,27 mmol/L. În timpul fiecărei perioade de post de 7 zile, ea a pierdut în medie 2,9 ± 0,72 kg greutate corporală, cu niveluri medii de glicemie și BHB în perioadele de post măsurate la 3,92 ± 0,73 și respectiv 6,31 ± 1,55 mmol/L. Au existat mai multe efecte adverse legate de post, inclusiv intoleranță la frig, oboseală și dureri musculare generalizate, care au atins un maxim în primele 3 zile ale fiecărei perioade de post și s-au rezolvat progresiv în primul an, astfel încât să nu mai apară până în al doilea an. Nu au apărut efecte adverse în raport cu dieta ketogenică.

În timpul lunilor 25-29, pacientul nostru a experimentat câteva săptămâni de aport oral redus drastic și diaree, ducând la pierderea în greutate de 15 kg. De asemenea, ea a dezvoltat o a doua recidivă mai severă a miasteniei, care a dus la ptoză bilaterală, disartrie, slăbiciune pe patru membre cu oboseală și insuficiență respiratorie care necesită 2 săptămâni de intubație și ventilație mecanică în unitatea de terapie intensivă. Ea a fost tratată cu schimb de plasmă urmată de IVIg de 3 până la 4 săptămâni și 10 zile de octreotidă 1,5 mg subcutanat zilnic (urmată de o doză unică de octreotidă cu acțiune îndelungată 20 mg intramuscular 1 lună mai târziu). În ciuda efectelor adverse anterioare experimentate de pacientul nostru în legătură cu prednisonul, am decis să începem prednisonul cu 40 mg pe zi pe cale orală. Simptomele sale de miastenie s-au rezolvat, iar CT de 29 de luni a relevat o regresie aproape completă a timomului (21,3 cm 3, reprezentând o scădere cu 96% a volumului de diagnostic).

Discuţie

În acest caz, o intervenție dietetică bazată pe metabolizare și dieta ketogenică, împreună cu medicamente adjuvante care vizează controlul simptomelor miasteniei, au culminat cu regresia aproape completă a unui timom metastatic. Timp de 2 ani, pacientul nostru s-a bazat aproape complet pe o strategie metabolică pentru a-și gestiona cancerul metastatic, timp în care a rămas activă, și-a menținut greutatea corporală de diagnostic, iar volumul tumorii a crescut cu un modest 13%. Au existat mai multe efecte adverse legate de post, inclusiv intoleranță la frig, oboseală și dureri musculare generalizate, toate rezolvate până în al doilea an. Apoi a suferit o recădere a miasteniei de 4 luni, însoțită de o scădere severă în greutate și care necesită prednison, timp în care timomul a scăzut în volum cu 96%. La aproape 3 ani după ce a fost diagnosticat cu cancer metastatic, pacientul nostru nu prezintă semne de boală și duce o viață plină și activă. Ea își continuă terapia metabolică și singura ei terapie medicală rămasă este prednison 10 mg pe zi pe cale orală.

Este important de menționat că, deși 2 ani de intervenție combinată a postului și a dietei ketogenice ar fi putut limita creșterea timomului metastatic al pacientului nostru, tumora nu scăzuse în volum până la sfârșitul acestei abordări; numai în contextul a două recăderi de miastenie a avut loc o reducere semnificativă a volumului, cu o scădere cu 32% a volumului diagnosticului tumorii în timpul primei recăderi de 4 luni și o scădere de 96% a volumului în a doua recidivă de 4 luni. Având în vedere că ambele recidive la pacientul nostru s-au caracterizat prin funcții imune anormale și pierderea semnificativă în greutate, este posibil ca activarea imună și restricția extremă de energie să fi contribuit la regresii și, din moment ce ambele recidive au fost tratate medical, unul sau mai multe dintre medicamentele pentru miastenie pot avea a contribuit la regresii. Aceste posibilități justifică discuții.

În primul rând, este posibil ca activarea imună să fi contribuit la ambele regresii. Așa-numitele regresii „spontane” au fost documentate de mii de ani într-o varietate de tipuri de cancer (29). Mecanismul regresiei spontane rămâne necunoscut, dar poate implica activarea mecanismelor de recunoaștere a antigenelor, astfel încât sistemul imunitar să devină capabil să recunoască celulele canceroase, permițând stabilirea imunității active împotriva tumorilor (30). În cazul timoamelor, care sunt în general asimptomatice, puținele cazuri documentate de regresie spontană prezentate cu febră, dureri toracice și revărsări pleurale, despre care se crede că rezultă dintr-o reacție inflamatorie masivă în interiorul tumorii (31). Având în vedere constatările similare în acest caz, s-ar putea să fi apărut o regresie indusă de imunitate la pacientul nostru, deși trebuie remarcat faptul că regresia spontană a unui timom metastatic în absența oricăror alți factori de tratament este extrem de rară; din câte știm, a fost raportat doar un caz de timom în stadiul IVA care suferă o regresie spontană (și numai parțială) (31).

În al doilea rând, restricția extremă de energie ar fi putut contribui la ambele regresii. În timpul fiecărei recidive, pacientul nostru a experimentat o reducere profundă a poftei de mâncare, rezultând un aport minim de calorii în câteva săptămâni. Pierderea în greutate care a rezultat a fost considerabilă - de exemplu, în timpul fiecărui post de 1 săptămână, numai cu lichid, pacientul nostru a pierdut de obicei 2,9 kg (5% din greutatea corporală), în timp ce în prima și a doua recăderi, a pierdut 6 kg din greutatea corporală. ) și, respectiv, 15 kg (28% din greutatea corporală). În ambele cazuri, un astfel de grad de pierdere în greutate ar fi creat modificări drastice ale nivelului cetonei, glucozei, glutaminei și factorilor de creștere, favorizând un mediu fiziologic ostil pentru celulele canceroase inflexibile din punct de vedere metabolic. Astfel, este posibil ca la pacientul nostru să se producă o regresie extremă indusă de metabolizare.

Luate împreună, este probabil ca mai mulți factori să fi culminat cu regresia aproape completă a timomului metastatic al pacientului nostru. Este dificil să ignori 2 ani de post periodic combinat cu o dietă ketogenică, care ar fi scufundat tumora în cetone, în timp ce o privase de glucoză, glutamină și factori care favorizează creșterea. Este la fel de dificil să ignori cele două recăderi ale miasteniei în care activarea imună și restricția extremă de energie ar fi putut contribui la ambele regresii; în cazul celei de-a doua recăderi, este posibil ca apoptoza indusă de prednison a componentei limfocitare a tumorii să fi contribuit la a doua regresie dramatică. În ansamblu, facem ipoteza că 2 ani de intervenție combinată a postului și a dietei ketogenice au slăbit metabolic componenta celulelor timice neoplazice ale timomului, „stabilind scena” pentru activarea imunitară și restricționarea energiei extreme pentru a distruge majoritatea celulelor canceroase în timpul recidivelor, cu apoptoza indusă de prednison distrugând cea mai mare parte a componentei limfocitare a timomului în timpul celei de-a doua recăderi, culminând cu eradicarea virtuală a tumorii.

Având în vedere că acest studiu a implicat un singur pacient, limitarea sa majoră este evidentă și este dificil să se tragă concluzii definitive. Limitările potențiale suplimentare includ îngrijorarea că alimentele periodice și dietele ketogene pot produce pierderea nedorită în greutate și alte efecte adverse la pacienții cu cancer metastatic. Prin urmare, este important să rețineți că pacientul nostru nu a suferit pierderi în greutate după 2 ani supuși ambelor intervenții metabolice. Mai mult, deși a experimentat mai multe efecte adverse legate de post, toate acestea au fost tranzitorii și s-au îmbunătățit pe măsură ce s-a adaptat fiecărei perioade de post succesive.

În concluzie, acest caz este unic prin faptul că a fost utilizată o intervenție dietetică bazată pe metabolizare și dieta ketogenică ca strategie primară de management pentru un cancer metastatic în absența unei intervenții chirurgicale, chimioterapie sau radioterapie, culminând cu regresia aproape completă a unui inoperabil. timom metastatic, pacientul nostru experimentând doar efecte secundare tranzitorii, legate de post. La aproape 3 ani după ce a fost diagnosticat cu cancer metastatic inoperabil, pacientul nostru nu prezintă semne de boală și duce o viață plină și activă. Deși nu putem fi siguri de mecanismul care stă la baza acestui rezultat remarcabil, cea mai plauzibilă explicație este că 2 ani de post și dietă dietetică ketogenică au slăbit metabolic timomul, stabilind scena pentru o combinație indusă de imunitate, metabolică și prednison. regresie aproape completă. În ciuda incertitudinii noastre, rezultatul extraordinar la pacientul nostru evidențiază importanța explorării terapiilor metabolice în cazurile avansate de cancer, în speranța că pot fi oferite mai multe opțiuni pacienților în anii următori.

Declarație de etică

Consimțământul informat scris a fost obținut de la pacient în acest raport de caz pentru publicarea oricăror imagini sau date potențial identificabile incluse în acest articol.

Contribuțiile autorului

MP: concepția, proiectarea, interpretarea și redactarea articolului final. DM: implementarea și sfaturile dietei și citirea corectă a articolului final. SS: analize și sfaturi histologice și citirea probelor articolului final. BM: analize și sfaturi imagistice și citirea probelor articolului final.

Conflict de interese

DM a fost angajată de compania Healthy Kitchen Christchurch Ltd. Ceilalți autori declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricărei relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretată ca un potențial conflict de interese.