Divizia de Endocrinologie și Metabolism, Departamentul de Medicină Internă, Universitatea Catolică din Coreea, Seul, Coreea

obezitate

Departamentul de Medicină, Școala de Medicină a Universității Stanford, Stanford, California, SUA

Departamentul de Pediatrie și Medicină, Facultatea de Medicină UCLA, Institutul de Genomică Translațională și Științele Populației, Institutul de Cercetări Biomedicale, Port - Centrul Medical UCLA, Los Angeles, SUA

Departamentul de Pediatrie și Medicină, Facultatea de Medicină UCLA, Institutul de Genomică Translațională și Științele Populației, Institutul de Cercetări Biomedicale, Port - Centrul Medical UCLA, Los Angeles, SUA

Departamentul de Medicină, Școala de Medicină a Universității Stanford, Stanford, California, SUA

Divizia de Endocrinologie și Metabolism, Departamentul de Medicină Internă, Universitatea Catolică din Coreea, Seul, Coreea

Departamentul de Medicină, Școala de Medicină a Universității Stanford, Stanford, California, SUA

Departamentul de Pediatrie și Medicină, Facultatea de Medicină UCLA, Institutul de Genomică Translațională și Științele Populației, Institutul de Cercetări Biomedicale, Port - Centrul Medical UCLA, Los Angeles, SUA

Departamentul de Pediatrie și Medicină, Facultatea de Medicină UCLA, Institutul de Genomică Translațională și Științele Populației, Institutul de Cercetări Biomedicale, Port - Centrul Medical UCLA, Los Angeles, SUA

Departamentul de Medicină, Școala de Medicină a Universității Stanford, Stanford, California, SUA

Agenții de finanțare:: Acest proiect a fost susținut parțial de un premiu NIH/NCRR CTSA numărul UL1 RR025744.

Dezvăluire:: Autorii nu au declarat niciun conflict de interese.

Abstract

Obiectiv

Mai multe studii au arătat o scădere a ratei de eliminare a insulinei (ICR) la persoanele cu obezitate, dar rămâne neclar dacă aceasta se datorează în principal rezistenței la insulină (IR) asociate obezității sau obezității în sine. Acest studiu a avut ca scop clarificarea relației complexe care există între obezitate, IR și ICR.

Metode

Voluntari sănătoși (n = 277) au avut măsurători ale IR și ICR utilizând testul de supresie a insulinei (IST). IR a fost cuantificat prin determinarea glucozei plasmatice la starea de echilibru (SSPG) în timpul IST. ICR a fost estimată prin împărțirea ratei de perfuzie a insulinei la concentrația plasmatică de insulină la starea de echilibru. Am efectuat analiza noastră prin stratificarea populației experimentale în patru categorii dihotomice, variind în ceea ce privește obezitatea și IR. Obezitatea a fost definită ca un indice de masă corporală (IMC) ≥ 30 kg/m 2, iar IR a fost definit ca SSPG ≥ 150 mg/dL.

Rezultate

Persoanele cu obezitate au avut insulină de post mai mare comparativ cu persoanele fără obezitate, indiferent de IR. ICR a fost similară între persoanele cu sau fără obezitate, dar a fost mai mare la persoanele rezistente la insulină, comparativ cu persoanele sensibile la insulină. În analiza multivariată, atât insulina de post cât și SSPG au fost semnificativ asociate cu ICR. Nu s-au observat relații semnificative între IMC și ICR.

Concluzii

ICR redus la obezitate este secundar IR, nu adipozitate excesivă.

Introducere

Există un acord general (1-3) potrivit căruia hiperinsulinemia la persoanele cu obezitate este legată de creșterea secreției de insulină și scăderea ratei clearance-ului insulinei (ICR). Persoanele cu obezitate tind să fie rezistente la insulină și există dovezi substanțiale că rezistența la insulină (IR) este, de asemenea, asociată cu o creștere a secreției de insulină și o scădere a ICR (1-3). Ceea ce rămâne controversat este dacă creșterea secreției de insulină și scăderea ICR la persoanele cu obezitate sunt în primul rând o funcție a IR, comparativ cu opinia că obezitatea, în sine, independent de IR, poate reduce clearance-ul insulinei (1-7) .

Scopul acestui studiu a fost de a adopta o abordare diferită într-un efort de a clarifica relația complexă care există între obezitate, IR și ICR. Mai exact, majoritatea studiilor anterioare au folosit asocieri liniare pentru a diseca gradul în care aceste trei variabile metabolice au fost legate. Am început analiza noastră prin stratificarea populației experimentale în patru categorii dihotomice, variind ca adipozitate și sensibilitate la insulină. În plus, testul de suprimare a insulinei (IST) a fost utilizat pentru a obține o măsurare directă a eliminării glucozei mediată de insulină la toți participanții (8-11). Deoarece octreotida este perfuzată în timpul IST pentru a suprima secreția de insulină endogenă, această abordare ar trebui să ofere, de asemenea, o estimare mai precisă a ICR.

Metode

Subiecte

Au fost obținute date experimentale de la 126 de bărbați și 151 de femei din registrul nostru în curs, care au răspuns la reclame din ziare care descriu studii legate de efectele IR asupra metabolismului glucozei și insulinei. Subiecții au variat între 19 și 69 de ani, aveau supraponderalitate sau obezitate în funcție de indicele de masă corporală [IMC]: 25-40 kg/m 2) și erau de rasă/etnie albă neispanică. Persoanele au fost recrutați între 2003 și 2013. Situația nondiabetică a subiecților a fost determinată pe baza următoarelor criterii: fără antecedente medicale cunoscute de diabet, fără utilizarea medicamentelor despre care se știe că afectează metabolismul carbohidraților și nivelurile de glucoză la jeun.

Puncte finale experimentale

Test de supresie a insulinei (IST)

Acțiunea insulinei din întregul corp a fost măsurată direct folosind o versiune modificată (8) a IST (9); valorile pentru IR obținute cu această abordare sunt foarte corelate (r ∼ 0.9) cu cele obținute folosind tehnica clemei hiperinsulinemice - euglicemice (10, 11). Pe scurt, după un post peste noapte, un cateter intravenos a fost plasat în fiecare braț al subiecților; un cateter a fost utilizat pentru administrarea unei infuzii de 180 de minute de octreotidă (0,27 μg/m 2/min), insulină (32 mU/m 2/min) și glucoză (267 mg/m 2/min), în timp ce celălalt cateter a fost folosit pentru recoltarea probelor de sânge. Probele de sânge au fost extrase la intervale de 10 minute în ultimele 30 de minute pentru a măsura concentrațiile de glucoză plasmatică în stare de echilibru (SSPG) și concentrații de insulină plasmatică în stare de echilibru (SSPI). Deoarece concentrațiile SSPI sunt similare la toți subiecții, concentrația SSPG oferă o măsură directă și specifică a eliminării glucozei mediată de insulină; cu cât concentrația SSPG este mai mare, cu atât IR este mai mare.

Măsurarea ICR

ICR (unități; L/min/m 2) a fost estimat prin împărțirea ratei de perfuzie a insulinei la concentrația SSPI. Determinările insulinei au fost făcute cu testul de insulină ultrasensibil [Cat # 33410] pe sistemul de imunoanaliză Access 2 (coulter Beckman) și au avut un CV inter-test de 6,43 și un CV intra-test de 5,61. Rata de filtrare glomerulară (GFR) a fost calculată utilizând formula prescurtată Modificarea dietei în boala renală: GFR estimat (eGFR) = 186,3 × × vârstă -0,203 (sau × 0,742 dacă este femeie), unde SCR este creatinină serică exprimată în miligrame pe decilitru.

Definiția IR și a obezității

IR a fost definit ca o concentrație SSPG ≥ 150 mg/dL; un punct de reducere arătat în studiile prospective pentru identificarea indivizilor aparent sănătoși care au dezvoltat sindroame clinice legate de IR (12, 13). IMC a fost utilizat pentru a clasifica indivizii ca obezi (IMC ≥ 30 kg/m2) sau neobezi (IMC 2). Cu aceste criterii, participanții au fost plasați în patru grupuri experimentale: non-obezi/sensibili la insulină; obezi/sensibili la insulină; non-obez/rezistent la insulină; și obez/rezistent la insulină.

analize statistice

Toate datele sunt prezentate ca mijloace ± abateri standard (SD), cu excepția cazului în care se specifică altfel. Dacă este necesar, a fost efectuată o transformare logaritmică pentru a obține o distribuție normală. Chi pătrat (χ 2) și independent t‐Testele au fost utilizate pentru a compara proporțiile și, respectiv, mediile dintre grupuri. Au fost calculați coeficienții de corelație ai lui Pearson între ICR și variabilele experimentale. Au fost utilizate modele multiple de regresie liniară pentru a identifica factorii asociați cu ICR. Potențialii predictori ai ICR evaluați au fost vârsta, sexul, IMC sau circumferința taliei (WC), eGFR, alanina aminotransferază (ALT) și insulina plasmatică în repaus alimentar. eGFR și ALT au fost adăugate ca surogate ale funcției renale și, respectiv, ale ficatului, deoarece ambele organe joacă roluri vitale în clearance-ul insulinei (14). Toate datele au fost analizate folosind pachetul statistic SPSS (SPSS, Chicago, IL). P-Valoare

Rezultate

Caracteristicile antropometrice și metabolice ale celor patru grupuri experimentale sunt prezentate în tabelul 1. Prin selecție, concentrațiile SSPG au crescut de aproximativ 2 ori în ambele grupuri rezistente la insulină. Cu toate acestea, concentrațiile de SSPG nu variază în funcție de diferențele de obezitate, nici în subgrupurile rezistente la insulină, fie în cele sensibile la insulină. Concentrându-se inițial asupra grupurilor sensibile la insulină, subgrupul cu obezitate a avut valori semnificativ mai mari pentru IMC, WC și concentrația de insulină plasmatică în repaus alimentar. Cu toate acestea, valorile pentru ICR au fost în esență identice în grupurile cu și fără obezitate care erau sensibile la insulină. În grupurile rezistente la insulină, concentrația de insulină la jeun a fost, de asemenea, mai mare în subgrupul obez, dar ICR nu a fost diferit între grupurile cu și fără obezitate. ALT a fost semnificativ mai mare în grupul cu obezitate.

Sensibil la insulină Rezistent la insulină Non - obezi Obezi P‐Valuați un obez non-obez P‐Valuea AP‐Valorile sunt pentru comparații între grupurile care nu sunt obeze și cele obeze.
N 97 42 45 93
SSPG (mg/dL) 95,6 ± 25,5 109,7 ± 26,6 0,093 206,5 ± 40,1 214,3 ± 39,4 0,279
Vârsta (ani) 52,3 ± 7,9 53,3 ± 8,4 0,536 53,0 ± 10,0 52,6 ± 9,1 0,903
Sex (bărbați) 42 (43,3%) 20 (47,6%) 0,588 17 (37,8%) 47 (50,5%) 0,178
IMC (kg/m 2) 27,5 ± 1,4 32,6 ± 1,8 2) 95,3 ± 20,0 95,8 ± 21,7 0,971 103,1 ± 21,9 93,3 ± 24,0 0,072
Glucoza de post (mg/dL) 95,7 ± 10,1 97,6 ± 10,0 0,203 102,0 ± 10,1 101,6 ± 9,6 0,817
Insulina de post (µU/mL) 8,27 ± 7,58 9,82 ± 5,83 0,036 14,0 ± 8,37 17,99 ± 9,46 0,016
Clearance-ul insulinei (L/min/m 2) 0,498 ± 0,131 0,509 ± 0,136 0,865 0,445 ± 0,104 0,407 ± 0,156 0,115
  • Datele sunt mijloace ± abateri standard.
  • AP‐Valorile sunt pentru comparații între grupurile care nu sunt obeze și cele obeze.
  • SSPG, glucoză plasmatică în stare de echilibru; IMC, indicele de masă corporală; ALT, alanină aminotransferază; eGFR, rata estimată de filtrare glomerulară.

Diferențe în impactul obezității (IMC) vs. IR (concentrația SSPG) pe ICR și concentrația de insulină plasmatică în repaus sunt ilustrate în Figura 1. Rezultatele din Figura 1A compară impactul obezității (IMC) și IR (concentrația SSPG) asupra ICR. Aceste date demonstrează că valorile ICR sunt mai mici la cei care sunt rezistente la insulină, indiferent dacă au sau nu obezitate, dar nu există niciun efect al obezității asupra ICR, fie la persoanele sensibile la insulină, fie la persoanele rezistente la insulină. În contrast, Figura 1B demonstrează că concentrațiile de insulină în post sunt semnificativ mai mari la persoanele cu obezitate, indiferent dacă sunt sensibile la insulină sau rezistente la insulină.

Diferențe în (A) ICR și (B) concentrația de insulină plasmatică în repaus alimentar în rândul persoanelor care nu sunt obeze/sensibile la insulină (IMC 2 și SSPG 2 și SSPG ≥ 150 mg/dL; n = 93) grupuri definite de sensibilitatea la insulină și obezitate. * log - insulină de post transformată.

Tabelul 2 prezintă relațiile univariate și multivariate între ICR și posibili modulatori ai activității sale. La nivel univariat, fiecare alt factor decât vârsta a fost semnificativ corelat cu ICR. Cu toate acestea, atunci când s-au ajustat pentru alte covariabile relevante, doar relațiile dintre ICR și concentrațiile atât ale insulinei plasmatice în repaus cât și ale SSPG au rămas semnificative statistic. Trebuie subliniat faptul că nu a existat o relație semnificativă între IMC și ICR și aceleași constatări au fost observate atunci când WC a fost substituit pentru IMC. De asemenea, am efectuat o analiză de regresie simplificată, cu doar SSPG și IMC ca variabile independente și ICR ca variabilă dependentă. SSPG a fost semnificativ (coeficient beta standardizat [β] = −0.437, P Tabelul 2. Analize de regresie liniară univariante și multivariate ale clearance-ului insulinei cu parametri antropometrici și biochimici

Discuţie

La cel mai simplu nivel, rezultatele prezentate oferă răspunsuri directe la unele dintre problemele ridicate în introducere. Astfel, rezultatele au demonstrat că creșterile concentrației SSPG, o măsură directă a IR la nivelul întregului corp și creșterea concentrației plasmatice de insulină au fost legate independent de scăderile ICR. Ca atare, constatările noastre sunt în concordanță cu descrierile anterioare ale acestei relații (2, 15). O a doua întrebare majoră abordată în acest studiu a fost dacă obezitatea a fost, de asemenea, independentă de creșterea concentrației plasmatice de insulină și de scăderea ICR. În acest caz, constatările sunt mai complicate. Concentrațiile plasmatice ale insulinei au fost semnificativ mai mari la persoanele cu obezitate, indiferent dacă erau sensibile la insulină sau rezistente la insulină (Fig. 1B). Cu toate acestea, ICR nu a variat în funcție de obezitate, nici în subgrupurile rezistente la insulină, fie în cele sensibile la insulină (Fig. 1A), iar rezultatele analizei de regresie liniară multiplă (Tabelul 2) arată lipsa unei relații independente între adipozitate și ICR.

A doua întrebare se referă la incapacitatea noastră de a replica constatarea altor anchetatori că obezitatea, în sine, a fost independent legată de o scădere a ICR (4-7). Deoarece aceste studii au diferit în protocolul general, nu putem specula decât motivele potențiale ale constatărilor disparate. De exemplu, Erdmann și colab. (4) au raportat o scădere dependentă de greutate a ICR la 291 de indivizi, stratificată în 5 grupuri IMC. În plus, IR așa cum este estimat de HOMA-IR a fost, de asemenea, mai mare odată cu creșterea IMC. Deoarece scăderea ICR nu a fost analizată în contextul creșterii IR, aceste rezultate nu susțin neapărat noțiunea că obezitatea, în sine, scade ICR. Marini și colegii (7) au încercat să evite problema potențial confuză a IR prin compararea ICR în 3 grupuri: non-obezi/sensibili la insulină; obezi/sensibili la insulină; și obez/rezistent la insulină. ICR a fost redus semnificativ numai în grupul obez/rezistent la insulină. Aceste descoperiri demonstrează că persoanele cu obezitate pot diferi atât în ​​ceea ce privește IR cât și ICR. Cu toate acestea, absența unui grup non-obez/rezistent la insulină nu pare să permită o concluzie definitivă dacă obezitatea sau IR au fost responsabile pentru asocierea cu o scădere a ICR.

Deși rezultatele studiului nostru par a fi simple, interpretarea concluziilor noastre este limitată într-o oarecare măsură de natura protocolului experimental. Cel mai important, din moment ce am folosit un design transversal, trebuie făcută precauție în diferențierea relațiilor cauzale de asociații. În plus, participanții au fost albi non-hispanici, iar constatările actuale nu pot fi extrapolate la alte grupuri rasiale. De asemenea, nu am putut explora factori suplimentari care ar putea modula ICR, cum ar fi compoziția corpului (17), conținutul de grăsime hepatică (18, 19), capacitatea fizică (20) și toleranța la glucoză (21) dincolo de glucoza de post. Mutațiile genetice ale genei receptorului de insulină au fost, de asemenea, asociate cu IR și scăderea ICR, independent de obezitate (22). Deși nu am putut explica toate variabilele care modulează ICR, protocolul nostru experimental a avut anumite puncte forte; incluzând un număr relativ mare de participanți, împărțit în 4 grupuri dihotomice, utilizarea metodelor specifice pentru a cuantifica sensibilitatea la insulină și clearance-ul insulinei și excluderea persoanelor cu afecțiuni care ar putea afecta metabolismul glucozei.

În concluzie, rezultatele noastre adaugă dovezi suplimentare că diferențele în ICR joacă un rol important în reglarea concentrației plasmatice de insulină (1-7). În plus, acestea oferă sprijin suplimentar pentru noțiunea că scăderile ICR sunt asociate independent cu magnitudinea IR, nu cu excesul de adipozitate, la albii non-hispanici (1, 6). Cu toate acestea, rămân cel puțin trei întrebări majore cu privire la factorii care modulează concentrația plasmatică a insulinei: (1) este relația independentă dintre excesul de adipozitate și scăderea ICR la afro-americani și hispanici (5, 6) o funcție de rasă sau metodologie; (2) ce este responsabil pentru constatarea faptului că IR nu poate explica creșterea secreției de insulină și a hiperinsulinemiei la persoanele albe non-hispanice cu obezitate (1); și (3) care este explicația fiziopatologică pentru asocierea dintre IR și ICR. Evident, răspunsurile la aceste întrebări vor contribui mult la înțelegerea asocierii dintre obezitate și hiperinsulinemie - problema abordată în acest studiu.

Mulțumiri

Autorii mulțumesc voluntarilor de studiu și personalului și asistenților medicali din cadrul Unității de cercetare clinică și translațională din Stanford pentru asistența lor neprețuită în studiile noastre metabolice.