• Găsiți acest autor pe Google Scholar
  • Găsiți acest autor pe PubMed
  • Căutați acest autor pe acest site
  • Pentru corespondență: caosm @ sysucc.org.cnliuqing @ sysucc.org.cn

Abstract

Fundal: Dacă infecția cu virusul hepatitei B (VHB) joacă sau nu un rol în dezvoltarea carcinomului nazofaringian (NPC) este în mare parte necunoscut. Studiul nostru a avut ca scop evaluarea asocierii dintre infecția cu VHB și riscul de NPC în sudul Chinei.

virusul

Metode: Am realizat un studiu de caz-control, incluzând 711 cazuri de NPC și două grupuri de controale. Primul grup de control a fost format din 656 de indivizi cu alte tumori benigne care nu au legătură cu infecția cu VHB și al doilea grup a constat din 680 de controale sănătoase ale populației. OR-urile multivariabile și intervalele de încredere (IC) corespunzătoare de 95% pentru NPC au fost estimate prin regresie logistică.

Rezultate: Pacienții cu NPC au avut o prevalență mai mare a anticorpilor împotriva antigenului de bază al hepatitei B - pozitiv [anti-HBc - (+); 47,26%] comparativ cu controalele tumorale benigne (39,33%; P 10% prevalența pozitivității Ag HBs (32, 33).

În acest scop, am emis ipoteza că infecția cu VHB ar putea contribui la un risc mai mare de NPC în sudul Chinei. Am efectuat un studiu de control de caz în provincia Guangdong pentru a testa această ipoteză și pentru a evalua în continuare dacă HBV poate interacționa cu EBV în promovarea dezvoltării NPC.

Materiale și metode

Populația de studiu

Controalele sănătoase ale populației au fost selectate dintre persoanele care au participat la un program de screening NPC bazat pe populație în județul Sihui, provincia Guangdong, China (34). În total, 5481 de persoane eligibile la vârsta de 30 până la 59 de ani în Sihui au fost recrutați în 2008 pentru programul de screening. Probele de sânge au fost colectate la recrutare și testate pentru VCA-IgA și EA-IgA utilizând metoda de testare a imunofluorescenței (IFA) pentru toți participanții. Persoanele cu risc crescut (adică VCA-IgA ≥ 1:40 sau ambele VCA-IgA și EA-IgA ≥ 1:10) au fost supuse examinării endoscopiei nazofaringiene și/sau biopsiei patologice. Toți participanții au finalizat, de asemenea, un interviu în persoană, colectând informații despre datele demografice, precum și despre factorii de risc pentru NPC. În primul an de urmărire după recrutare, un total de opt persoane au fost identificate ca cazuri incidente NPC, lăsând 5.373 ca participanți sănătoși non-NPC. Un total de 683 de persoane au fost selectate aleatoriu dintre acești participanți și au fost asortate în frecvență cu cazurile NPC cantoneze din prezentul studiu (n = 568) la un raport de 1 la 1,2 și în funcție de vârstă (în două grupuri: ≤40 sau> 40 de ani ) și sexul. Dintre aceste controale, au fost identificați și excluși 3 indivizi cu infecție HAV sau VHC, lăsând în analiză 680 de controale sănătoase.

Testele serologice

Definiție pentru infecția cu VHB

Starea infecției cu VHB a fost împărțită în trei categorii în funcție de starea AgHBs și anti-HBc. Persoanele cu HBsAg negative și anti-HBc negative, adică HBsAg - (-)/anti-HBc - (-), au fost definite ca niciodată infectate cu VHB; cei cu HBsAg - (+)/anti-HBc - (+) au fost definiți ca infectați cronic cu VHB; iar cei cu HBsAg - (-)/anti-HBc - (+) au fost definiți ca infectați anterior cu VHB (17).

analize statistice

Software-ul SAS (versiunea 9.2, SAS Institute Inc.) a fost utilizat pentru analiza datelor. Valoarea P s-a bazat pe teste față-verso și Vizualizați acest tabel:

  • Vizualizați în linie
  • Vizualizați fereastra pop-up

Caracteristicile de bază ale populațiilor de studiu

În comparație cu controalele tumorale benigne, pacienții cu NPC au avut un procent semnificativ mai mare de anti-HBc - (+) (47,26% față de 39,33%, P Vizualizați acest tabel:

  • Vizualizați în linie
  • Vizualizați fereastra pop-up

Asocierile infecției cu VHB cu carcinomul nazofaringian

După ajustarea în funcție de vârstă, sex și categorii de infecție cu VHB, precum și ajustarea reciprocă, un istoric familial de cancer (AOR, 3,88; IC 95%, 2,73-5,53), o concentrație anormală a ALT (AOR, 1,62; 95% CI, 1,07-2,44) și fumatul (AOR, 1,54; 95% CI, 1,06-2,22) au fost toate asociate cu un risc mai mare de NPC atunci când se compară pacienții cu NPC cu controalele tumorale benigne (Tabelul 3). Persoanele cu concentrație ALT anormală sau cu antecedente familiale de cancer au avut, de asemenea, un risc crescut de NPC (AOR, 1,98; 95% CI, 1,03-3,83 și AOR, 2,05; 95% CI, 1,28-3,28), atunci când au comparat pacienții cu NPC cu controalele sănătoase. S-a observat o asociere foarte puternică între infecția cu EBV și NPC (AOR, 78,22; 95% CI, 49,65–123,23). Cu toate acestea, fumatul țigării pare să nu aibă nicio relație cu riscul de NPC în această comparație (Tabelul 3).

Asocierile funcției hepatice, fumatul țigării, consumul de alcool, antecedentele familiale de cancer și anticorpii EBV cu risc de NPC

Nu a existat nicio interacțiune semnificativă statistic între infecția cu VHB și concentrația ALT, fumatul țigării, istoricul familial de cancer sau starea de infecție cu VEB (Tabelul 4). În analiza cazurilor de NPC și a controalelor tumorale benigne, AOR a părut a fi mai mare în rândul persoanelor cu ALT anormale și anti-HBc - (+) (AOR, 2,17; IC 95%, 1,28-3,69). Cel mai mare AOR a fost observat în rândul persoanelor cu anti-HBc - (+) și cu antecedente familiale de cancer (AOR, 5,14; 95% CI, 3,01-8,77). În analiza cazurilor de NPC și a controalelor sănătoase, în mod similar, AOR a fost mai mare pentru ALT anormal plus anti-HBc - (+) (AOR, 4,52; IC 95%, 1,69-12,11). Cel mai mare AOR a fost observat în rândul persoanelor cu anti-HBc - (+) și infecție cu EBV (141,82; 95% CI, 68,73-292,62), deși un test formal de interacțiune cu VHB și EBV nu a fost semnificativ statistic (P = 0,23).

Efectele modificării funcției hepatice, fumatului, antecedentelor familiale de cancer și infecției cu EBV între asocierea anti-HBc și riscul de NPC cu analize stratificate

După excluderea persoanelor cu anti-HB - (+)/anti-HBc - (-), au existat 435 de cazuri, inclusiv 354 de cazuri cantoneze, 373 de controale tumorale benigne și 397 de controale sănătoase în analiza suplimentară. Asocierea infecției cronice sau anterioare cu VHB cu NPC nu s-a modificat nici în analiza tuturor cazurilor și a controalelor tumorale benigne (AOR, 1,50; 95% CI, 1,00-2,27 pentru infecția cronică și AOR, 1,53; 95% CI, 1,08– 2.17 pentru infecția anterioară) sau în analiza cazurilor cantoneze și a controalelor sănătoase (AOR, 1,35; 95% CI, 0,72-2,51 pentru infecția cronică și AOR, 1,52; 95% CI, 0,89-2,61 pentru infecția anterioară).

Discuţie

Pe baza unui studiu de caz la scară largă - control, suntem primii care raportăm că infecția cu VHB cu anti-HBc - (+) ar putea fi asociată cu un risc crescut de dezvoltare a NPC în sudul Chinei. Asociația a fost independentă de o mână de potențiali factori de confuzie, inclusiv vârsta, sexul, istoricul familial de cancer, fumatul de țigări, consumul de alcool, funcția hepatică și infecția cu EBV. Mai mult, am confirmat în prezentul studiu constatările anterioare că istoricul familial de cancer (35, 36) și seropozitivitatea EBV (37) au fost ambii factori de risc puternici pentru NPC. Mai mult, am raportat pentru prima dată că o concentrație anormală de ALT ar putea fi asociată și cu un risc mai mare de NPC.

Mecanismele potențiale care stau la baza asocierii dintre infecția cu VHB și riscul NPC sunt necunoscute. Până în prezent, există puține dovezi care să susțină prezența ADN-ului VHB și a antigenului VHB în celulele epiteliale ale nazofaringelui. Prin urmare, rolul potențial al infecției cu VHB în etiologia NPC ar putea fi indirect. De exemplu, este plauzibil ca VHB să interacționeze cu VEB pentru a induce și promova patogeneza NPC. În mod normal, EBV se află în stare latentă în limfocitele B sub monitorizarea strictă a sistemului imunitar (24). Limfocitele B pot fi totuși activate atunci când sunt infectate cu VHB, activând sau reactivând potențial EBV latent (22, 23). Mai exact, limfocitele activate pot crește virionul viruș vărsat de la limfocite la nazofaringe. Mai mult, limfocitele B proliferate infectate cu EBV ar putea, de asemenea, să medieze în mod eficient modul de contact celulă la celulă pentru infecția cu EBV în celulele epiteliale (25). S-a sugerat că eficiența infecției cu EBV în celulele epiteliale prin modul de la celulă la celulă crește de 10 3 până la 10 4 ori, comparativ cu metoda de infecție directă folosind supernatanți fără celule recoltați din celule limfoblaste producătoare de EBV (38 ).

Inflamarea cronică sistemică ulterioară și rețeaua de citokine modificate după infecția cronică cu VHB ar putea fi, de asemenea, relevante în dezvoltarea NPC (39). Deși nu a fost încă demonstrat în ce măsură inflamația cronică afectează dezvoltarea NPC, histologic, NPC se demonstrează de obicei ca un carcinom limfoepitelial asemănător inflamației (26). În condiții inflamatorii cronice, speciile reactive de oxigen și azot generate din țesuturile inflamatorii pot duce la deteriorarea ADN-ului și pot iniția mutația genică a celulelor epiteliale nazofaringiene (40). Trebuie adunate mai multe dovezi în acest sens, de exemplu, examinând dacă riscul de NPC este crescut la pacienții cu rinosinuzită (41) și rinită alergică (42, 43).

Folosind niciodată expunerea la VHB ca grup de referință, datele noastre au arătat că persoanele cu infecție anterioară au prezentat un risc crescut de NPC în mod similar cu cele cu infecție cronică. Rezultatele au persistat în mare parte după ajustarea ulterioară a statutului EBV, deși asocierea pentru infecția cronică a devenit statistic nesemnificativă, potențial datorită dimensiunii eșantionului relativ mai mici. Importanța infecției anterioare și cronice cu VHB poate evidenția perioada de inducție potențial lungă a infecției cu VHB în promovarea dezvoltării NPC, indiferent dacă este sau nu în interacțiune cu EBV. Infecția cu VHB la începutul vieții, de obicei în timpul copilăriei, poate reprezenta suplimentar expunerea la alți factori de risc de mediu pentru NPC-uri, inclusiv pește sărat, alimente murate și acces mai mic la fructe proaspete. Expunerea copiilor la acești factori de risc poate fi mai puternic legată de NPC comparativ cu expunerea la vârsta adultă (44, 45).

Motivul de bază al lipsei de HBsAg detectabil la pacienții cu infecție anterioară cu VHB este neclar, deși răspunsul imun al gazdei, interferența virusului, factorii epigenetici etc. ar putea fi cu toții importanți (46). După dispariția AgHBs, inflamația sistemică și ADN-ul VHB pot persista în corpul persoanelor infectate anterior și au forțat organismul să reacționeze anormal (47-50). Ca rezultat, anti-HBc poate avea o importanță clinică mai mare, comparativ cu alți biomarkeri VHB, referitor la necesitatea înțelegerii legăturii dintre infecția VHB și dezvoltarea viitoare a cancerului.

Nivelul ALT seric este frecvent utilizat pentru a măsura gradul de inflamație hepatocelulară legată de VHB (28). ALT s-a dovedit a fi un predictor de risc independent pentru carcinomul hepatocelular (51) și poate fi, de asemenea, asociat cu cancer pancreatic (52) și limfom non-Hodgkin (53). În prezentul studiu, am arătat că o concentrație anormală de ALT ar putea fi, de asemenea, un factor de risc pentru NPC, independent de infecția cu VHB. Asociația poate acorda un anumit sprijin ipotezei privind rolul inflamației cronice sistematice în dezvoltarea NPC; cu toate acestea, ALT crescut ar putea fi, de asemenea, un rezultat al NPC, demonstrând anomaliile metabolice sau modificarea imunomodulării într-o boală severă și cronică ca NPC (54). Având în vedere designul transversal al prezentului studiu, nu am reușit să separăm dacă ALT anormală precede sau urmează NPC. Alte studii prospective ar trebui încurajate pentru a examina în mod specific relația temporală dintre funcția hepatică și NPC.

Nu a existat nicio interacțiune semnificativă statistic a anti-HBc cu concentrația ALT, fumatul țigării, antecedentele familiale de cancer sau anticorpii serologici EBV, deși AOR au fost în general mai mari în rândul persoanelor cu anti-HBc - (+) și, de asemenea, unul dintre aceste riscuri factori. Având în vedere numărul relativ mic de indivizi observați în fiecare categorie de combinații din prezentul studiu, o interacțiune reală între anti-HBc și acești factori, în special infecția cu EBV, nu a putut fi exclusă încă.

Am inclus un grup de controale spitalicești (controale tumorale benigne) și un grup de controale sănătoase ale populației în prezentul studiu. Un astfel de design cu două grupuri de control are avantajul de a reduce potențialul prejudecată de selecție atunci când numai „controale bolnave” sau „controale sănătoase” sunt utilizate în studiile caz - control (55, 56). Rezultate similare obținute folosind aceste două tipuri de controale ne-au întărit și mai mult concluzia. Prevalența pozitivității Ag HBs a fost de 12,65% în rândul controalelor tumorale benigne și de 14,26% în rândul controalelor sănătoase, similar cu populația generală din sudul Chinei (32), indicând faptul că ambele grupuri au fost reprezentative pentru populația sursă pentru cazurile NPC în ceea ce privește VHB. infecţie.

În concluzie, pe baza unui amplu studiu de caz-control al NPC-urilor din sudul Chinei, am constatat că infecția cu VHB a fost asociată cu un risc mai mare de NPC-uri. Studiile prospective viitoare, inclusiv analiza încărcării ADN VHB, sunt justificate pentru a confirma aceste descoperiri și pentru a arunca mai multă lumină asupra mecanismelor care stau la baza acestor descoperiri.

Dezvăluirea potențialelor conflicte de interese

Nu au fost dezvăluite potențiale conflicte de interese.

Contribuțiile autorilor

Concepție și proiectare: Y.-F. Ye, Y.-Q. Xiang, C.-N. Qian, W. Ye, Y.-X. Zeng, Q. Liu, S.-M. Salut

Dezvoltarea metodologiei: Y.-F. Ye, F. Fang, R. Gao, J.-L. Du, S.-M. Salut

Achiziționarea de date (animale furnizate, pacienți dobândiți și gestionați, facilități furnizate etc.): Y.-F. Ye, Y.-Q. Xiang, R. Gao, L.-F. Zhang, S.-H. Xie, J.-L. Du, S.-H. Chen, S.-M. Salut

Analiza și interpretarea datelor (de exemplu, analiză statistică, biostatistică, analiză de calcul): Y.-F. Ye, F. Fang, Z. Liu, J.-L. Du, C.-N. Qian, W. Ye, S.-M. Salut

Scrierea, revizuirea și/sau revizuirea manuscrisului: Y.-F. Ye, F. Fang, Z. Liu, C.-N. Qian, W. Ye, S.-M. Salut

Suport administrativ, tehnic sau material (adică raportarea sau organizarea datelor, construirea bazelor de date): Y.-F. Ye, Y.-Q. Xiang, S.-M. Salut

Supravegherea studiului: Y.-Q. Xiang, S.-H. Xie, M.-H. Hong, C.-N. Qian, Q. Liu, S.-M. Salut

Altele (date colectate și plan de cercetare discutat): R. Gao

Acordați sprijin

M.-H. Hong a primit granturi de la Sun Yat-Sen University Clinical Research 5010 Program (2007047). Studiul a fost susținut și de Fundația Națională pentru Științe Naturale din China (grant 81373068, S.-M. Cao; grant 81272340, C.-N. Qian; și grant 81172041, Y.-Q. Xiang).

Costurile de publicare a acestui articol au fost suportate parțial prin plata taxelor de pagină. Prin urmare, acest articol trebuie marcat publicitar în conformitate cu 18 U.S.C. Secțiunea 1734 doar pentru a indica acest fapt.

Mulțumiri

Autorii apreciază toți cercetătorii și personalul care au oferit sugestii valoroase.