Hepatologie, martie 1999, p. 664-669, Vol. 29, nr. 3

cirozei

Ciroza criptogenă: caracterizare clinică și factori de risc pentru bolile subiacente

Stephen H. Caldwell 1, David H. Oelsner 1, Julia C. Iezzoni 2, Elizabeth E. Hespenheide 1, Emily H. Battle 1 și Carolyn J. Driscoll 1

De la 1 Departamentul de Medicină Internă, Divizia de Gastroenterologie și Hepatologie și 2 Departamentul de Patologie, Universitatea din Virginia, Charlottesville, VA.

INTRODUCERE

Ciroza este de obicei acceptată ca „criptogenă” numai după ce o evaluare extinsă a exclus etiologiile recunoscute. Prevalența cirozei criptogene variază de la 5% la 30% dintre pacienții cu ciroză din seriile anterioare. 1, 2 Pot fi oferite mai multe explicații ca posibile etiologii subiacente. Acestea includ abuzul de alcool ocult, hepatita virală ocultă (non-B, non-C), hepatita autoimună silențioasă sau progresia steatohepatitei nealcoolice (NASH). 3 Anomaliile fenotipului 1-antitripsinei, cum ar fi fenotipul MZ, sunt uneori prezente la pacienții cu ciroză criptogenă în absența deficienței sincere, dar transportul heterozigot al acestor fenotipuri este de obicei considerat a potența o altă afecțiune, mai degrabă decât pentru a explica ciroză. 4

Nu se cunoaște prevalența hepatitei autoimune silențioase din punct de vedere clinic; cu toate acestea, au fost descriși pacienți asimptomatici cu hepatită autoimună și ciroză nerecunoscută anterior. 5, 6 Se consideră că hepatita non-B și non-C reprezintă aproximativ 15% din hepatita 7 post-transfuzie și poate exista într-o formă silențioasă de ani de zile. 8 Obezitatea și diabetul zaharat non-insulino-dependent sunt cele mai frecvente două afecțiuni asociate cu NASH, 9 care este frecvent asimptomatică 10 și care poate progresa în tăcere către ciroză cu pierderea caracteristicilor histologice definitive. 3, 11-13 Scopul nostru în prezentul studiu a fost de a caracteriza pacienții noștri cu ciroză criptogenă cu atenție la factorii de risc majori care ar putea oferi o explicație pentru starea lor. După ce analiza noastră inițială a relevat o predominanță a femeilor în vârstă cu factori de risc NASH (obezitate și diabet), am comparat grupul criptogen cu pacienții cu NASH fără ciroză și cu două grupuri de alți pacienți cirotici: unul cu ciroză cauzată de hepatita C fără alcoolism anterior și una cu ciroză cauzată de ciroză biliară primară (PBC).

PACIENTI ȘI METODE

Am revizuit toate informațiile clinice disponibile cu privire la 102 pacienți cu ciroză criptogenă întâlnite pe parcursul a 3 ani și am confirmat datele (cu o atenție deosebită asupra istoricului de alcool și a altor factori de risc pentru afecțiuni hepatice) prin interviu de urmărire al pacienților și al familiilor acestora. Pacienții au fost verificați din registrul nostru de boli hepatice, care a fost păstrat din 1994. Diagnosticul de ciroză criptogenă a fost pus numai după o evaluare exhaustivă care nu a reușit să definească o etiologie specifică. Registrul nostru este ținut de unul dintre autori (S.C.) și, la momentul acestui studiu, conținea aproximativ 1.200 de pacienți cu diferite boli hepatice. Datele înregistrate includ diagnosticele hepatologice majore, afecțiunile comorbide, complicațiile hipertensiunii portale dacă sunt prezente și formele majore de tratament. Informații suplimentare au fost obținute din diagrame clinice, evidența spitalului, baza de date a clinicii și a laboratorului spitalului și urmărirea personală sau telefonică.

Pacienții au fost incluși dacă au fost disponibile suficiente date și dacă diagnosticul a fost confirmat la examinarea tuturor informațiilor disponibile. În scopul acestui studiu, am definit posibilă expunerea semnificativă la alcool ca fiind consecventă zilnicconsumul oricărei cantități de alcool timp de peste 1 an în orice moment din viața pacientului. Treizeci și doi din 102 pacienți au fost excluși. În 22 dintre acestea, au existat date clinice sau de laborator incomplete. În 10, o analiză atentă a istoricului sau urmărirea telefonică a relevat o expunere posibilă semnificativă la alcool. Au fost disponibile și confirmate suficiente date la 70 de pacienți, care au constituit astfel grupul de studiu.

Diagnosticul de ciroză a fost făcut pe baza constatărilor clinice și imagistice compatibile la toți pacienții și a constatărilor histologice la 52 din 70 de pacienți. Biopsia nu a fost efectuată la 28 de pacienți din cauza refuzului pacientului sau al medicului primar, împreună cu date clinice și de laborator convingătoare. S-au evaluat sexul, vârsta la diagnosticarea cirozei, simptomatologia prezentării, expunerea profesională potențială la hepatotoxine, istoricul familial al bolilor hepatice și istoricul familial sau personal al bolilor autoimune. S-a determinat evaluarea riscului pentru hepatita virală, inclusiv expunerea anterioară la medicamente intravenoase, transfuzii de sânge, tatuaje, alte expuneri percutane cunoscute ale acului sau comportamentul sexual cu risc ridicat. Niciunul dintre pacienți nu a prezentat riscuri, altele decât transfuziile de sânge (care au dat înaintea diagnosticului de ciroză) la 19 pacienți.

Dintre cei 70 de pacienți cu ciroză criptogenă, s-au făcut observații între patru subseturi majore pe baza evaluării riscului după cum urmează: (1) istoricul unei transfuzii de sânge înainte de diagnosticul de ciroză (niciunul nu a avut altă expunere percutanată), indiferent de istoricul obezității/diabetului sau scorul autoimun (N = 19); (2) scor autoimun crescut (= "lățime =" 9 "înălțime =" 12 "/> 10) fără transfuzie prealabilă și indiferent de istoricul diabetului sau obezității (N = 19); (3) istoricul obezității și/sau diabet zaharat fără transfuzii de sânge antecedente și cu un nivel scăzut (25) și (4) cei fără factori de risc identificabili (N = 7).

Au fost făcute comparații secundare între întregul grup de pacienți cu ciroză criptogenă și 50 de pacienți consecutivi cu NASH întâlnite în aceeași perioadă de timp, 39 de pacienți nealcoolici cu ciroză cauzată de hepatita C selectați pentru vârstă = "lățime =" 9 "înălțime =" 12 " /> 50 de ani și 33 de pacienți neselectați, consecutivi, cu PBC anticorpi pozitivi antimitocondriali și ciroză pe biopsie. Primii au fost stabiliți de la 75 de pacienți cu NASH aflați apoi în registru, printre care au fost disponibile suficiente date la 50 de pacienți. Pacienții cu hepatită C au fost vârsta selectată pentru a reprezenta un grup de pacienți nealcoolici cu hepatită virală cronică și ciroză pentru a compara prevalența diabetului zaharat și a obezității într-un grup de vârstă similară de pacienți cu ciroză ca grupul criptogen. Acești pacienți au fost determinați din peste 500 de pacienți cu hepatită C (184 cu ciroză), apoi în registrul nostru și vârsta corespundea în măsura în care toți aveau vârsta de 50 de ani sau mai mult. Pacienții cu PBC au fost stabiliți de la aproximativ doar 70 de pacienți cu PBC și au ales dacă au anticorp antimitocondrial pozitiv (prin imunofluorescență) și ciroză histologică. Au existat 33 de astfel de pacienți - toți cu suficiente date disponibile pentru includere.

Revizuire histologică.

Țesutul hepatic a fost disponibil pentru inspecție la 41 din 52 dintre pacienții criptogeni care au fost supuși biopsiei (11 biopsii exterioare nu erau disponibile). Specimenele au fost evaluate orbește conform schemei descrise recent de Batts și Ludwig. 26 După analiza inițială orbită, am căutat în mod specific o corelație histologică cu subgrupul clinic determinat de gruparea majoră a factorilor de risc pentru fiecare pacient pentru a determina dacă au existat urme ale caracteristicilor anterioare ale bolii active ale unui grup dat. Mai exact, am căutat dovezi de steatohepatită reziduală, infiltrare de celule plasmatice sau agregate limfoide care ar putea sugera o etiologie primară. Descoperirea steatohepatitei a necesitat prezența activității necroinflamatorii în cadrul infiltrării grase. 27 Prezența corpurilor Mallory, observată la 6 exemplare (vezi mai jos), nu a fost considerată suficientă pentru diagnosticarea steatohepatitei. 28

Analize statistice.

Comparațiile au fost făcute folosind Student t test pentru compararea mediilor și testul 2 cu corecția Yates pentru compararea proporțiilor, efectuat pe un computer personal (Minitab Statistical Software, Reading, MA). O analiză a raportului de cote a fost efectuată utilizând software-ul statistic SAS (Cary, NC). Toate calculele sunt exprimate ca medii ± SD.

Cei 70 de pacienți criptogeni au fost rezumați în tabelele 1 și 2. Vârsta medie a fost de 63 ± 11 ani (interval, 39-89 ani), iar 49 de pacienți (70%) au fost femei. Distribuția în funcție de vârstă și sex la cei 32 de pacienți excluși nu a diferit semnificativ de grupul de studiu (vârsta medie, 64 ± 10 ani; 72% femei). Nivelurile de aminotransferază și fosfataza alcalină au avut tendința de a fi normale sau ușor anormale. Doar 56% au prezentat complicații majore ale hipertensiunii portale (ascită, sângerare sau encefalopatie) (tabelul 2). Douăzeci din 70 de pacienți (29%) aveau antecedente de anomalii ușoare cunoscute ale enzimelor hepatice cu 1 sau mai mulți ani înainte de diagnosticarea cirozei, iar la 8 (11%), aceasta constituia anomalia majoră. Cinci pacienți au raportat o posibilă expunere profesională la solvenți. Solvenții au fost identificați la 2 pacienți: tricloretilenă la 1 și solvenți de finisare a mobilierului la celălalt.

Fenotipul 1-antitripsină a fost anormal la 14 din 42 de pacienți (33%): 7 SM, 5 MZ, 1 MF și 1 SS. Cu toate acestea, niciunul dintre pacienți nu a prezentat dovezi biochimice sau histologice ale deficitului de 1-antitripsină. Unsprezece pacienți (16%) au avut niveluri ridicate de feritină. Saturația fierului a fost mai mare de 50% la 5 pacienți, dar niciunul dintre aceștia nu a avut suficiente depozite de fier evidente (prin colorare sau cuantificare tisulară) pentru a indica hemocromatoza primară. Testarea genetică pentru hemocromatoză nu a fost efectuată și, prin urmare, transportul alelelor anormale, descris recent la unii pacienți cu NASH, 29 nu poate fi exclus. Trei din cei 31 de pacienți au avut reacție în lanț a polimerazei cu transcripție inversă pozitivă pentru ARN-ul hepatitei G, dar toți 3 au primit transfuzii de sânge numai după diagnosticul de ciroză. În ceea ce privește haplotipurile HLA asociate cu hepatita autoimună, 30 11 din 25 pacienți (44%) au avut HLA A1 (doar 1 dintre aceștia au avut un scor autoimun crescut), 6 din 25 (24%) au avut HLA B8, 3 din 25 (12%) a avut HLA DR3 și 2 din 25 (8%) au avut HLA DR4. Doar 1 avea haplotipul HLA A1-B8-DR3 extins.

Parametrii de laborator (tabelul 1) nu au fost semnificativ diferiți între subgrupurile de risc. Am observat o preponderență a femeilor în grup cu scoruri autoimune nedeterminate, deși acest lucru poate fi artifactual ca urmare a criteriilor utilizate pentru a defini scorul, care include sexul feminin ca valoare pozitivă (+2). La fel ca în întregul grup de studiu, majoritatea pacienților din grupul cu transfuzie de sânge și din grupul autoimun nedeterminat au fost fie obezi, cât și/sau diabetici. Unsprezece pacienți au fost supuși unui transplant de ficat. Un bărbat diabetic a dezvoltat NASH observat la biopsia efectuată pentru anomalii ușoare ale enzimelor hepatice la 2 ani după transplant. Acest pacient a progresat ulterior peste 2 ani în plus la ciroză cu pierderea caracteristicilor steatohepatitei la biopsia laparoscopică efectuată pentru dezvoltarea ascitei.

Am observat că ciroza criptogenă în această regiune este în mare parte o boală a femeilor în vârstă care prezintă anomalii ușoare sau deloc ale enzimelor hepatice. Acest tip de vârstă și sex este similar cu studiile anterioare ale cirozei criptogene în alte regiuni (Fig. 1). 1, 2, 32, 33 Deși există o oarecare diversitate în datele prezentate în acest raport, am constatat că obezitatea și diabetul de tip 2 au fost cei mai prevalenți factori de risc în cirozele criptogene. Acest lucru sugerează că mulți pacienți cu ciroză criptogenă reprezintă NASH avansat.

Prevalența diabetului de tip 2 în Statele Unite în rândul persoanelor cu vârste cuprinse între 45 și 74 de ani este mai mică decât cea observată la pacienții noștri: 12%, respectiv 53%. 41 Este posibil ca diabetul la pacienții noștri să fie secundar schimbărilor metabolice ale cirozei, dar acest lucru pare mai puțin probabil deoarece am observat semnificativ mai puțin diabet la pacienții în vârstă similară cu ciroză cauzată fie de hepatita C, fie de PBC (tabelul 3). Este dificil să comparăm prevalența obezității la pacienții noștri cu media națională. IMC care depășește 30 este observat la aproximativ 30% dintre pacienții caucazieni cu vârste cuprinse între 50 și 69 de ani și până la 48% dintre femeile afro-americane cu vârste cuprinse între 50 și 69 de ani, conform datelor nepublicate de la NHANES III. 42 În comparație, am observat obezitate marcată (IMC> 31,1 pentru bărbați și 32,3 pentru femei) la 47% dintre pacienții noștri criptogeni. Faptul că toți pacienții cu ciroză criptogenă și cu NASH au fost caucazieni pare izbitor având în vedere populația noastră de pacienți, altfel amestecată etnic, și prevalența cunoscută crescută a obezității la americanii cu descendență predominant africană. 20

Nouăsprezece pacienți au avut în antecedente transfuzii de sânge la distanță. Absența unei crize sincere de hepatită icterică sau hepatită cronică cunoscută între transfuzie și descoperirea cirozei ar putea reprezenta o boală subclinică sau absența unui agent viral. Nu am putut detecta trăsături clinice sau histologice care distingeu în mod clar pacienții cu transfuzii de sânge anterioare sau scoruri autoimune nedeterminate de cei cu numai factori de risc pentru NASH. Într-adevăr, majoritatea pacienților transfuzați anterior și a celor cu scoruri nedeterminate de IAH au avut factori de risc pentru steatohepatită. În conformitate cu rapoartele anterioare, de asemenea, nu am putut detecta un rol semnificativ pentru hepatita G. 43-45 Absența unor constatări sugestive de virus ocult sau hepatită autoimună este similară cu un alt studiu al cirozei criptogene la pacienții supuși transplantului hepatic. 17

Am observat ANA în toate subgrupurile de risc, deși mai frecvent în grupul cu scoruri autoimune nedeterminate (tabelul 1). Cu toate acestea, anticorpul antinuclear pozitiv singur este nespecific și frecvent observat în ciroza criptogenă17, precum și în steatohepatită. 5, 46 Prevalența sa ridicată în grupul de scor autoimun nedeterminat ar putea fi artifactual ca urmare a criteriilor scorului. Mai multe haplotipuri HLA au fost asociate cu hepatita autoimună. 30, 47 În comparație cu studiile rezumate de Manns, 30 nu am putut detecta un model HLA predominant care sugerează boala autoimună subiacentă, deși dimensiunea eșantionului nostru a fost mică.

Am observat un istoric familial pozitiv de boală hepatică inexplicabilă la 13 pacienți (19%), inclusiv 2 cu rude de sex feminin care sufereau de diabet, obezitate și ciroză. Au fost descrise anterior forme inexplicabile de ciroză familială. 48 Cu toate acestea, sub-raportarea cirozei în istoricul familial este o fațetă potențial importantă și neexplorată a acestei boli. Bănuim că aceasta poate fi o problemă recurentă din cauza asocierii comune dintre ciroză și abuzul de alcool. Am sondat în mod informal 20 dintre pacienții din acest studiu cu privire la concepțiile greșite din comunitatea lor locală cu privire la cauza bolii lor. Cinci (25%) pacienți au raportat că s-au confruntat cu astfel de concepții greșite. În acest cadru, istoricul familial precis este probabil să fie împiedicat de sub-raportare pentru a evita un diagnostic potențial jenant.

Pierderea unei infiltrații grase substanțiale a fost observată anterior în biopsiile seriale ale pacienților cu NASH cu progresie la ciroză. 3, 11 Pierderea grăsimii hepatice și a steatohepatitei evidente ar putea rezulta din capilarizarea sinusoidală în ciroză, care afectează mișcarea proteinelor mari 49, cum ar fi lipoproteinele derivate din intestin în ficat și manevrarea portosistemică, care deviază lipidele transmise din sânge de la ficat . 50 În sprijinul acestei ipoteze, modificările fluxului vascular în ficat s-au dovedit a fi responsabile pentru economisirea focală a segmentului 4 al ficatului altfel gras. 51 Dezvoltarea NASH histologic la 2 ani după transplant la 1 dintre pacienții noștri diabetici, criptogeni și progresia ulterioară după încă 2 ani la ciroză „fată” nesteatotică este în concordanță cu acest tip de progresie.

Pe scurt, am constatat că majoritatea pacienților noștri cu ciroză criptogenă sunt femei mai în vârstă cu diabet zaharat de tip 2 și obezitate actuală sau trecută. Semnele și simptomele clinice la acești pacienți sunt adesea subtile. În timp ce unii pacienți pot avea hepatită autoimună silențioasă nerecunoscută, o hepatită virală neidentificată sau leziuni hepatice oculte legate de alcool, datele noastre susțin progresia NASH ca fiind cea mai probabilă cauză. Aceste rezultate sugerează că ficatul gras ar trebui să fie considerat ca un potențial „vinovat”, spre deosebire de „spectatori nevinovați” la mulți pacienți cu această afecțiune. 52 Sunt necesare studii suplimentare pentru a confirma observațiile noastre și a explora posibile mecanisme.

Confirmare

Autorii îi mulțumesc lui Andersen J. Yun, MS și Jungsuh P. Kim, Ph.D., de la Genelabs Technology, Inc., Redwood City, CA, pentru efectuarea testelor de hepatită G; James Patrie pentru asistență la analiza statistică; și Katherine Begley și Kellie Williams pentru sprijin secretariat.

Abrevieri:

NASH, steatohepatită nealcoolică; PBC, ciroză biliară primară; ANA, anticorpi antinucleari; IAH, scor internațional pentru hepatită autoimună; IMC, indicele de masă corporală; AST, aspartat transaminază; ALT, alanină transaminază.

Primit la 13 iulie 1998; acceptat pe 25 noiembrie 1998.

Adresați solicitări de reimprimare către: Dr. Stephen H. Caldwell, Divizia de Gastroenterologie și Hepatologie, Caseta 145, Centrul de Științe ale Sănătății al Universității din Virginia, Charlottesville, VA 22908. E-mail: [e-mail protejat]; fax: (804) 924-0491.