Studiul autoimunității asupra diabetului la tineri (DAISY)

  1. Janet K. Snell-Bergeon, doctor, MPH 1, 2⇓,
  2. Jennifer Smith, BS 3,
  3. Fran Dong, MS 1,
  4. Anna E. Barón, doctorat 2, 4,
  5. Kathy Barriga, MSPH 1,
  6. Jill M. Norris, doctorat 1, 2 și
  7. Marian Rewers, MD, doctorat 1

  1. 1 Centrul Barbara Davis pentru diabet infantil, Universitatea din Colorado Anschutz Medical Campus, Aurora, Colorado
  2. 2 Departamentul de epidemiologie, Școala de Sănătate Publică din Colorado, Universitatea din Colorado, Aurora, Colorado
  3. 3 Departamentul de Pediatrie, Universitatea din Minnesota, Minneapolis, Minnesota și
  4. 4 Departamentul de Biostatistică și Informatică, Școala de Sănătate Publică din Colorado, Universitatea din Colorado, Aurora, Colorado
  1. Autor corespondent: Janet K. Snell-Bergeon, janet.snell-bergeonucdenver.edu .

Abstract

OBIECTIV Diabetul de tip 1 este o boală cronică comună a copilăriei, iar incidența crește la nivel global. Infecțiile copilăriei sunt considerate un potențial factor de declanșare a mediului diabet zaharat de tip 1. Alternativ, igiena îmbunătățită și infecțiile reduse ale copiilor ar putea explica creșterea diabetului de tip 1 în țările dezvoltate. Asocierea bolilor raportate în timpul copilăriei și dezvoltarea ulterioară a autoimunității insulelor (IA) au fost examinate în studiul privind autoimunitatea diabetului în tineri.

riscul

PROIECTAREA ȘI METODELE CERCETĂRII Au fost colectate interviuri complete de boală până la vârsta de 9 luni pentru 1.729 de copii - 1.174 fără antecedente familiale de diabet de tip 1 și 555 cu o rudă de gradul I cu diabet de tip 1. IA persistentă a fost definită ca anticorpi pozitivi la insulină, acid glutamic decarboxilază sau tirozin fosfatază la cel puțin două vizite consecutive de studiu.

Datele privind alimentația sugarilor au fost colectate în timpul interviurilor telefonice sau față în față cu îngrijitorul primar la vârsta de 3, 6 și 9 luni. În timpul fiecărui interviu, îngrijitorul primar a fost rugat să raporteze data introducerii tuturor alimentelor, inclusiv formula, laptele, cerealele și alte alimente solide. Denumirea mărcii, tipul și frecvența au fost înregistrate pentru toate formulele și cerealele. Mamele au fost întrebat dacă sugarul a fost alăptat și au fost înregistrate datele inițierii și terminării alăptării.

Introducerea în cereale a fost clasificată în funcție de luna de viață mai devreme (0-3 luni, înainte de a patra lună de viață), recomandată (4-6 luni,> 3 luni și până la 6 luni de viață) și târziu (≥7 luni,> 6 luni), bazat pe 4-6 luni ca vârsta recomandată pentru introducerea alimentelor solide, inclusiv a cerealelor, conform Academiei Americane de Pediatrie (23). Boabele de cereale au fost grupate ca conținând gluten (grâu și orz), care conțin gluten și orez (grâu, orz și orez) și toate boabele (grâu, orz, orez și ovăz).

analize statistice

Unii dintre copiii afectați au fost pozitivi pentru IA la prima extragere a sângelui, producând date cenzurate la stânga. Avem date cenzurate pe intervale, în care cunoaștem doar ora ultimei extrageri de sânge negativ și primul autoanticorp pozitiv, mai degrabă decât timpul real de conversie în pozitivitate autoanticorp. Analiza supraviețuirii (în mod specific, regresia accelerată în timpul eșecului) cu distribuția Weibull a fost utilizată pentru a testa asociațiile dintre momentul IA și boala timpurie a copilului.

Caracteristicile participanților la studiu în funcție de statutul IA au fost examinate univariat pentru potențialii confundători și covariabile, inclusiv cohorta (FDR vs. GP), grupul de risc HLA, sexul copilului, rasa/etnia, ordinea nașterii, vârsta maternă, orice alăptare, durata alăptării, momentul expunerii la alimentele care conțin grâu sau orz, expunerea la îngrijirea zilei, mărimea gospodăriei și aglomerarea (numărul de persoane din gospodărie divizat de numărul de camere din casă). Potențialii predictori ai IA au fost apoi examinați în modelele de supraviețuire. Au fost testate prezența interacțiunilor dintre bolile timpurii ale vieții și modificatorii potențiali ai efectelor, cum ar fi dieta sugarilor (alăptarea, introducerea grâului și orzului), expunerea la îngrijirea copilului și mărimea gospodăriei și aglomerarea.

Analiza datelor pentru acest articol a fost generată utilizând software-ul SAS, versiunea 9.2 a sistemului SAS pentru Windows (SAS Institute Inc., Cary, NC).

REZULTATE

Pe parcursul studiului, 124 de copii au dezvoltat IA persistentă. Dintre acestea, am completat chestionare de boală la 109 (53 din cohorta medicului general și 56 din cohorta FDR). Caracteristicile participanților la studiu sunt prezentate în Tabelul 1 în funcție de statutul IA. Cazurile au fost mult mai susceptibile de a avea un FDR cu diabet de tip 1, anticorpi transglutaminazici și un genotip HLA cu risc crescut. În plus, momentul expunerii la alimentele care conțin gluten (grâu, orz) a fost semnificativ diferit în funcție de starea anticorpilor, în timp ce categoriile mai largi de boabe nu au fost asociate cu starea anticorpilor. Copiii cu anticorpi pozitivi au fost expuși la îngrijire pentru mai puține ore pe săptămână și trăiau în situații de viață mai puțin aglomerate.

Caracteristicile participanților la studiu după statutul cazului IA

Numărul de boli raportate în primele 9 luni de viață nu a variat între acei copii care nu au dezvoltat IA față de cei care au dezvoltat IA pentru bolile GI (1,65 ± 3,72 vs. 1,10 ± 2,43; P = 0,48), boli respiratorii (0,16 ± 0,53 vs. 0,17 ± 0,47; P = 0,43), febră (1,34 ± 2,15 vs. 1,16 ± 1,24; P = 0,89) sau simptome ale căilor respiratorii superioare (8,20 ± 11,32 vs 8,08 ± 10,50; P = 0,92).

Factorii potențiali de risc pentru dezvoltarea IA au fost apoi examinați într-un model de regresie accelerată a eșecului bazat pe o distribuție Weibull (Tabelul 2). Având un FDR cu diabet de tip 1 și având genotipul HLA cu risc crescut au fost asociate cu un risc mai mare de a dezvolta IA. Expunerea la grâu sau orz fie timpuriu (0-3 luni), fie târziu (7+ luni) a fost asociată cu un risc crescut de a dezvolta IA comparativ cu expunerea la vârsta de 4-6 luni. Un număr mai mare de boli GI a fost asociat cu un risc crescut de dezvoltare a IA.

Modele de regresie accelerată în timp de eșec (neajustate)

Am testat apoi interacțiunile dintre infecții și expunerea la îngrijirea copilului, alăptarea și introducerea grâului sau a orzului. Singura interacțiune semnificativă (P Vizualizați acest tabel:

  • Vizualizați în linie
  • Vizualizați fereastra pop-up
  • Descărcați PowerPoint

Asocierea numărului de boli GI cu pozitivitatea anticorpilor prin momentul introducerii glutenului (grâu sau orz) *

Asocierea momentului bolilor GI cu pozitivitatea anticorpilor prin momentul introducerii glutenului (grâu sau orz) *

CONCLUZII

În acest raport, am constatat că afecțiunile gastro-intestinale sunt asociate cu un risc crescut de IA în rândul copiilor expuși la grâu sau orz, fie timpuriu, fie târziu la vârsta copilăriei. Deși copiii care au urmat asistența pentru copii au avut în mod semnificativ mai multe infecții în primele 9 luni de viață, nici numărul de ore petrecute în îngrijirea pe zi pe săptămână, nici frecvența la vreo îngrijire a fost asociat cu IA.

Infecțiile din copilărie au fost considerate un potențial factor declanșator de mediu al diabetului de tip 1 de mai mulți ani, deși natura exactă a acestei relații și potențialele mecanisme nu sunt clare. S-a crezut că agenții infecțioși ar putea declanșa un răspuns al sistemului imunitar la proteinele din organism care par similare. Alternativ, infecția ar putea provoca inflamații localizate și, prin urmare, infecțiile cronice ar putea duce la un sistem imunitar mai activ, care ar putea fi predispus la dezvoltarea autoimunității. O altă teorie este că organismele infecțioase ar putea activa celulele B policlonale (24).

Un virus comun implicat în bolile GI este rotavirusul, care s-a dovedit a avea secvențe proteice similare cu epitopii celulelor T din autoantigenele GAD și IA-2, declanșând probabil autoimunitatea prin mimică moleculară. S-a demonstrat că seroconversia cu rotavirus crește nivelurile de IA la copiii cu FDR cu diabet de tip 1 în studiul BabyDiab (25). În plus, modelele animale au furnizat dovezi că momentul infecției cu rotavirus poate fi important. La șoarecii NOD, infecția orală cu rotavirus a accelerat dezvoltarea diabetului atunci când insulita era deja prezentă (26). În schimb, infecția cu rotavirus la șoareci tineri NOD fără insulită pare să întârzie apariția diabetului de tip 1 (27).

Creșterea ratelor de cezariană poate contribui, de asemenea, la creșterea incidenței diabetului de tip 1, deoarece s-a demonstrat că modul de livrare modifică flora intestinală la sugari (35). Cu toate acestea, o asociere între livrarea prin cezariană și riscul apariției diabetului de tip 1 a fost inconsistentă în diferite studii (36-39).

În plus față de dovezile că unele infecții din copilărie pot crește riscul de diabet zaharat și de tip 1, s-a observat că creșterea incidenței diabetului de tip 1 a avut loc în țări cu o igienă mai mare și cu rate globale mai mici de infecție. Această observație a condus la ipoteza igienei, care postulează că unele infecții pot proteja împotriva dezvoltării tulburărilor autoimune. În studiul actual, nu am constatat că un număr crescut de infecții la copil a fost asociat cu un risc mai mic de IA, așa cum a propus ipoteza igienei. Descoperirile noastre sunt în concordanță cu cele raportate de Cardwell și colab. (17) într-un studiu al infecțiilor din copilăria timpurie la copiii cu diabet zaharat de tip 1 și martori asortați, la care infecțiile frecvente din primul an de viață nu au fost asociate cu dezvoltarea ulterioară a diabetului de tip 1 (17).

Există limitări importante ale studiului actual. Infecțiile la copil au fost raportate de către îngrijitorul primar la vizite la fiecare 3 luni în primele 9 luni de viață. Este posibil ca unele infecții să fi fost supradeclarate, dacă au dus la simptome multiple (de exemplu, simptome gastrointestinale și simptome ale căilor respiratorii superioare în timpul unei infecții), sau subreportate, dacă au apărut la distanță de la vizita de studiu. Cu toate acestea, este puțin probabil ca aceste erori să fi fost legate de dezvoltarea ulterioară a anticorpilor, iar clasificarea greșită din cauza raportării excesive sau insuficiente a bolilor ar distinge rezultatele noastre către nul. În plus, nu este posibil pentru noi să stabilim care agent infecțios a fost responsabil pentru fiecare boală, ceea ce limitează interpretarea noastră a rezultatelor.

Am constatat că bolile GI mai frecvente au fost asociate cu un risc crescut de IA. Cu toate acestea, atunci când am examinat împreună cu dieta pentru sugari, am constatat că riscul crescut de IA asociat cu afecțiuni gastro-intestinale a fost doar în rândul copiilor expuși mai întâi la grâu sau orz, devreme sau târziu, mai ales dacă o boală gastrointestinală a apărut în același interval cu cerealele introducere sau imediat după. Ca rezultat, se pare că agenții patogeni care afectează sistemul GI pot crește riscul de IA în prezența inflamației existente induse de dietă.

Mulțumiri

Acest studiu a fost finanțat prin subvențiile R01-DK32493 și R01-DK49654 de la Institutele Naționale de Sănătate, Institutul Național pentru Diabet și Boli Digestive și Rinice; de către diabet și Centrul de cercetare endocrinologie, Institutul Național de Sănătate Grant P30-DK-57516; și de către American Diabetes Association Junior Faculty Award 1-10-JF-50 (J.K.S.-B.).

Nu au fost raportate potențiale conflicte de interese relevante pentru acest articol.

J.K.S.-B. a scris manuscrisul și a analizat datele. J.S. a cercetat datele, a scris manuscrisul și a revizuit și editat manuscrisul. F.D. și A.E.B. a revizuit și editat manuscrisul și a analizat datele. K.B., J.M.N. și M.R. a cercetat datele, a revizuit și a editat manuscrisul și a contribuit la discuții. J.K.S.-B. este garantul acestei lucrări și, ca atare, a avut acces deplin la toate datele din studiu și își asumă responsabilitatea pentru integritatea datelor și acuratețea analizei datelor.

Părți ale acestui studiu au fost prezentate în formă abstractă la cele 71 de sesiuni științifice ale Asociației Americane de Diabet, San Diego, California, 24-28 iunie 2011.