Seminarii 2003-2004

Prezentăm un model matematic pentru teoria vascularizației tumorale a creșterii tumorii propusă de Judah Folkman la începutul anilor '70 și ulterior stabilită experimental de el și colegii săi. În cea mai simplă versiune a acestui model, o tumoare avasculară secretă un factor de creștere a tumorii (TGF) care este transportat pe o matrice extracelulară (ECM) către o vasculatură vecină unde stimulează celulele endoteliale să producă o protează care acționează ca un catalizator pentru degradarea bronectina peretelui capilar și a ECM. Celulele endoteliale se deplasează apoi în sus pe gradientul TGF înapoi la tumoră, proliferând și formând o nouă rețea capilară.

atunci când

În aceasta, includem două mecanisme pentru acțiunea angiostatinei. În primul mecanism, confirmat experimental, angiostatina acționează ca un inhibitor de protează. Un al doilea mecanism pentru producerea inhibitorului de protează din angiostatină de către celulele endoteliale este propus a fi de tip Michaelis-Menten. Matematic, acest mecanism îl include pe primul ca subcaz.

Modelul nostru este diferit de alte încercări de modelare a procesului de angiogeneză tumorală prin faptul că se concentrează (1) pe biochimia procesului la nivelul celulei; (2) mișcarea celulelor se bazează pe teoria mersurilor aleatorii întărite; (3) ecuații de transport standard pentru difuzia speciilor moleculare în medii poroase.

O consecință a simulărilor noastre numerice este că obținem un acord de calcul foarte bun cu momentul apariției vascularizației și rata de creștere de tip capilar observată în experimentele de cornee de iepure. Mai mult, experimentele noastre numerice sunt de acord cu observația că tipul unui capilar în creștere accelerează pe măsură ce se apropie

Voi începe cu o scurtă discuție despre fiziologia semnalizării intracelulare a calciului și apoi voi prezenta un model de oscilații ale calciului în celulele epiteliale secretoare. Voi arăta cum am folosit modelul pentru a aborda o controversă specială în domeniu, aceea a modului în care oscilațiile de calciu sunt afectate de transportul calciului pe membrană. Voi descrie pe scurt modul în care am folosit modelul pentru a face o serie de predicții și experimentele pe care le-am făcut pentru a testa predicțiile.

E. coli și Salmonella înoată folosind mai mulți flageli, fiecare dintre aceștia constând dintr-un motor rotativ, o articulație universală cunoscută sub numele de cârlig și un filament elicoidal care acționează o elice. Pentru propulsie, filamentele se înfășoară într-un pachet atunci când motoarele se rotesc în sens invers acelor de ceasornic. Am construit un model la scară pentru a studia interacțiunea hidrodinamicii și elasticității în acest proces. Modelul nostru arată modul în care filamentele se înfășoară unul pe celălalt și ne permite să stabilim ce perioade caracteristice guvernează gruparea. Filamentul este în mod normal stângaci în absența stresului extern, dar suferă tranziții mecanice de fază către alte stări elicoidale („polimorfe”) ca răspuns la cuplul extern. Filamentul este format din subunități de proteină flagelină identice, care sunt organizate în unsprezece protofilamente care se învârt în jurul filamentului. Dezvoltăm o teorie eficientă în care subunitățile de flagelină și conexiunile lor de-a lungul protofilamentelor sunt modelate cu un potențial neconvex. Un arc elicoidal reprezintă celelalte conexiuni ale subunităților și introduce un cuplaj răsucit-întins și un element de frustrare în modelul nostru. Rezolvăm stările fundamentale și diagrama de fază pentru formele filamentului.

La nucleul molecular al ceasului circadian se află o buclă de feedback autoreglare a transcrierii/traducerii. Expresia ciclică a cel puțin unora dintre componentele oscilatorului central circadian este esențială pentru a menține ritmicitatea circadiană. Ciclarea cu amplitudine ridicată a mARN-ului și a abundenței proteinelor, fosforilarea proteinelor și transferul nuclear/citoplasmatic au fost toate implicate în menținerea perioadei circadiene. Am folosit o cultură de celule de suspensie Arabidopsis nou caracterizată pentru a stabili că modificările ritmice ale nivelurilor noii proteine ​​din cutia F asociată ceasului, ZEITLUPE, sunt controlate post-transcripțional prin diferite rate de degradare specifice fazei circadiene. Această proteoliză este dependentă de proteazom, implicând ZTL în sine ca substrat pentru ubiquitinare. Această demonstrație a degradării circadiene reglate în fază a unei proteine ​​din cutia F, care controlează însăși perioada circadiană, sugerează un mecanism de feedback regulator nou printre sistemele circadiene cunoscute. Vor fi prezentate, de asemenea, dovezi pentru un nivel suplimentar de control al funcției ZTL dependente de lumină și întuneric.

Ecolocalizarea - „a vedea” folosind sunetul - este o abilitate remarcabilă pe care liliecii (și balenele dințate) o au și noi nu. Știm câteva din ceea ce pot face liliecii cu ecolocația, dar sunt încă într-o stare destul de neiluminată atunci când vine vorba de a explica cum o fac. Această discuție se va concentra pe unele din ceea ce am învățat de la lilieci în experimentele psihofizice care ridică întrebări cu privire la strategia lor de procesare a semnalului.

Angiogeneza, formarea de noi vase de sânge, este necesară pentru mai multe procese fiziologice normale, inclusiv dezvoltarea și vindecarea rănilor. Angiogeneza contribuie, de asemenea, la progresia mai multor boli, deoarece este un mecanism pentru asigurarea țesutului bolnav cu nutrienții necesari pentru viabilitatea celulară. De exemplu, angiogeneza este necesară pentru ca tumorile să crească peste dimensiunea de 1 mm. Produsele farmaceutice care vizează angiogeneza blochează creșterea tumorii la modelele animale și unele dintre aceste medicamente sunt în prezent în evaluare clinică.

Angiogeneza este un proces fiziologic complex care este mediat de celulele endoteliale care formează vasele de sânge existente. Componentele acestui proces includ degradarea matricei extracelulare, migrarea celulelor endoteliale, proliferarea celulară și formarea vaselor. Aceste activități celulare sunt activate de stimuli extracelulari și atât factorii de creștere, cât și matricea extracelulară reglează funcția celulară. Acești activatori nu intră în celulele endoteliale, ci activează în schimb receptori de suprafață celulară declanșând căi de transducție a semnalului intracelular.

Factorul de creștere endotelială vasculară (VEGF) a primit o atenție considerabilă ca factor puternic de creștere angiogenă. Acest lucru se datorează în parte observațiilor că inhibarea funcției VEGF blochează atât angiogeneza, cât și creșterea tumorii la modelele animale. Legarea VEGF de receptorul său cu afinitate mare activează căi multiple de transducție a semnalului și activități ale celulelor endoteliale. Clarificarea acestor căi de semnalizare poate permite identificarea de noi ținte farmaceutice și dezvoltarea unor inhibitori mai eficienți.

Modelele spațiale de activitate glomerulară din bulbul olfactiv vertebrat și lobul antenei artropode sunt considerate a reflecta o componentă importantă a reprezentării olfactive de ordinul I și contribuie la identificarea mirosului. Stimulii odoranți cu concentrație mai mare evocă modele mai largi de activare glomerulară, rezultând o suprapunere spațială mai mare între diferite reprezentări ale mirosului. Cu toate acestea, studiile comportamentale demonstrează rezultate contrare a ceea ce aceste date ar putea sugera: albinele sunt mai mult, nu mai puțin, capabile să discrimineze odoranții atunci când sunt aplicați la concentrații mai mari. Folosind un model de calcul al lobului antenal al albinei, am arătat aici că schimbările în modelele de sincronizare între neuronii de proiecție a lobului antenal, așa cum s-a observat electrofiziologic ca răspuns la stimuli de miros de diferite concentrații, ar putea sta la baza acestor observații comportamentale. Sugerăm că „stimularea stimulului”, așa cum este definită comportamental, este direct corelată cu gradul de sincronizare între neuronii olfactivi de ordinul doi.

Sistemele biologice complexe care conțin țesut cufundat într-un fluid vâscos incompresibil sunt omniprezente. Înțelegerea dinamicii unor astfel de sisteme este crucială într-o gamă largă de probleme științifice și inginerești, cum ar fi funcția inimii, mecanismul auzului, dinamica membranelor biologice, morfologia celulară și zborul insectelor, pentru a numi câteva. În astfel de sisteme, țesutul poate fi elastic sau activ și poate avea o structură internă complicată. Interacțiunea sa cu fluidul este adesea cuplată cu alte procese fizice, cum ar fi reacțiile biochimice, curenții electrici și difuzia căldurii. În această discuție voi analiza munca mea pe modelarea pe scară largă pe computer a unor astfel de sisteme folosind metoda de limitare scufundată. Voi discuta despre aplicarea acestei lucrări la modelarea dinamicii fluidelor inimii și (mai detaliat) la construirea unui model de calcul al cohleei (urechea internă).