De Jocelyn Kaiser Nov. 12, 2018, 11:00 AM

într-un

În al doilea rând doar după fumat, obezitatea este un factor de risc superior pentru cancer. Dar medicii cu cancer au observat ceva surprinzător: pacienții supraponderali răspund uneori mai bine decât alți pacienți la medicamente puternice care valorifică sistemul imunitar pentru a lupta împotriva tumorilor. Acum, cercetătorii care urmăresc efectele complexe ale obezității asupra cancerului văd o posibilă explicație: obezitatea slăbește sistemul imunitar și favorizează creșterea tumorii prin creșterea acelorași molecule pe care le vizează medicamentele.

„În cea mai mare parte, toată lumea presupune că obezitatea este întotdeauna rea. Dar [cu aceste medicamente], a existat un rezultat pozitiv net ”, spune imunologul împotriva cancerului William Murphy de la Universitatea din California (UC), Davis, care, împreună cu oncologul UC Davis Arta Monjazeb, a condus lucrările raportate astăzi în Nature Medicine. Murphy crede că descoperirea ar putea indica modalități de a face medicamentele mai eficiente la toți pacienții cu cancer.

Numiți inhibitori ai punctelor de control, medicamentele funcționează prin blocarea activării PD-1, o proteină de pe suprafața santinelelor imune numite celule T. Organismul declanșează în mod natural PD-1 pentru a diminua răspunsurile imune, dar tumorile pot stimula și PD-1 să se protejeze. Ridicarea acestei „frâne” moleculare permite celulelor T să atace celulele canceroase. Inhibitorii PD-1 au făcut ca tumorile netratabile să dispară ani de zile la persoanele cu melanom, cancer pulmonar și alte tipuri de cancer.

Dar doar o minoritate de pacienți au răspuns la medicamente și un studiu la începutul acestui an în The Lancet Oncology a arătat că respondenții includ în mod disproporționat persoanele care sunt supraponderale. La 330 de pacienți cu melanom avansat cărora li s-a administrat un inhibitor PD-1, cercetătorii de la MD Anderson Cancer Center din Houston, Texas, au descoperit că cei care erau bărbați și supraponderali trăiau mult mai mult în medie: aproape 27 de luni comparativ cu 14 luni pentru pacienții cu un corp normal indicele de masă (IMC).

Acum, echipa lui Murphy a confirmat această observație clinică în laborator și a identificat o posibilă bază. După ce a confirmat că tumorile cresc mai repede la șoarecii obezi, echipa sa a studiat celulele T ale șoarecilor obezi, maimuțelor și oamenilor. Au descoperit că celulele sunt ceea ce imunologii numesc „epuizate”. Au proliferat lent și au încetat să mai producă proteine ​​secretate care stimulează alți ajutoare ale sistemului imunitar. De asemenea, au afișat mai mult PD-1 decât media, ceea ce înseamnă că celulele canceroase le-ar putea suprima mai ușor și pot crește nestingherite.

Leptina, un hormon produs de celulele adipoase, este un factor în excesul de PD-1, a constatat grupul lui Murphy. Animalele supraponderale și oamenii produc niveluri ridicate ale hormonului, care în mod normal semnalează creierului că animalul a ajuns să mănânce suficient. Dar leptina afectează și sistemul imunitar, iar echipa UC Davis suspectează că declanșează o cale de semnalizare care crește PD-1 pe celulele T.

Excesul de PD-1 are, de asemenea, un beneficiu paradoxal: la șoarecii obezi, face ca celulele T să răspundă neobișnuit la inhibitorii PD-1, relatează astăzi echipa lui Murphy în Nature Medicine. Odată ce medicamentele au eliberat această frână, celulele T au revenit în acțiune. Hrăniți de glucoză și alți nutrienți abundenți în țesuturile unui animal supraponderal, au funcționat mai bine la reducerea tumorilor decât la animalele cu greutate normală.

Constatarea sugerează un beneficiu „neașteptat” al obezității pentru pacienții cu cancer, spune imunologa Universității Harvard, Lydia Lynch. Grupul ei raportează astăzi în Nature Immunology despre un mod diferit obezitatea afectează capacitatea sistemului imunitar de a ataca tumorile: prin împiedicarea unui tip de celulă imună numită celule ucigașe naturale care caută și distrug celulele anormale.

Murphy intenționează să exploreze dacă administrarea scurtă a șoarecilor cu greutate normală, cu cancer, o dietă bogată în grăsimi, pentru a imita unele efecte ale obezității, ar putea spori răspunsul lor la inhibitorii PD-1. Dar astfel de tratamente pentru pacienții cu cancer ar putea avea, de asemenea, efecte dăunătoare, avertizează imunologul tumoral Suzanne Ostrand-Rosenberg de la Universitatea din Utah din Salt Lake City, care studiază, de asemenea, cum obezitatea stimulează creșterea tumorii. „Este un echilibru aici, un echilibru foarte atent”, spune Ostrand-Rosenberg.

În timp ce concluziile echipei UC Davis sugerează că pacienții obezi pot răspunde mai bine la medicamentele PD-1, pacienții cu greutate normală pot beneficia, de asemenea, și este prea devreme pentru a lua decizii de tratament bazate pe IMC, spune Jennifer McQuade, cercetător în melanomul MD Anderson, autor principal la The Lancet Oncology studiu. "În cele din urmă, avem nevoie de o analiză integrativă pentru a înțelege contribuțiile IMC, sex, vârstă și modul în care acestea interacționează între ele", spune McQuade.