Locul Daflon 500 mg în ghidurile recente privind gestionarea bolilor venoase cronice

de F. Pitsch, Franța

Acest articol abordează unele dintre cele mai noi linii directoare privind medicamentele venoactive (VAD) în general și Daflon 500 mg în special, în gestionarea BCV, pentru a ajuta clinicienii să gestioneze mai bine pacienții cu BCV de la nivelul extremităților inferioare. In mod intenționat, numai CVD primar va fi abordat în această revizuire, punând deoparte boala venoasă posttrombotică.

recomandările

Care sunt indicațiile Daflon 500 mg?

Daflon 500 mg, fracție flavonoidă purificată micronizată (MPFF), constă din 90% diosmină și 10% alte flavonoide (hesperidină, diosmetină, linarină și izorhoifolin). Informațiile de prescriere pot diferi de la o țară la alta, dar, în general, Daflon 500 mg, care este disponibil în peste 100 de țări, este indicat ca tratament de primă linie al simptomelor asociate cu orice stadiu al BCV și în edemul membrelor inferioare. În stadiile mai avansate ale bolii, cum ar fi ulcerul venos al piciorului, Daflon 500 mg poate fi utilizat împreună cu scleroterapia, intervenția chirurgicală și/sau terapia de compresie sau ca tratament alternativ atunci când intervenția chirurgicală nu este indicată sau este irealizabilă. 4

Fiziopatologia BCV primară și ținte pentru tratamentul cu Daflon 500 mg

Deoarece oferă o explicație rațională pentru beneficiile clinice ale tratamentelor, este important să se ia în considerare mecanismele fiziopatologice care stau la baza oricărei boli în ghiduri. Hipertensiunea venoasă ambulatorie este patologia hemodinamică legată de toate simptomele și semnele BCV. Componentele care stau la baza hipertensiunii venoase sunt eșecul pompei musculare a gambei, incompetența valvulară venoasă și obstrucția luminală. 5

După o perioadă îndelungată în picioare, presiunea venoasă în picior este de aproximativ 90 mm Hg atât la un pacient cu valve venoase incompetente, cât și la o persoană cu picior normal. Cu toate acestea, presiunile venoase ambulatorii la pacienții cu BCV rămân ridicate la nivelul membrelor inferioare în timpul mersului (mai mult de 40 mm Hg), în timp ce în mod normal aceste presiuni ar trebui să scadă la un nivel inferior (la 30 mm Hg). Datorită incompetenței valvei, timpul de reumplere venoasă pe pletismografia aerului este mai scurt la pacienții cu BCV comparativ cu persoanele sănătoase. 5

Când presiunile venoase la nivelul piciorului sunt la niveluri mai ridicate decât cele normale și rămân ridicate pentru perioade prelungite, poate apărea o creștere progresivă a leziunilor pielii. Nicolaides a raportat că aproape toți pacienții cu exerciții de presiune venoasă> 90 mm Hg au prezentat ulcerații venoase.6 Modul în care conceptul aparent simplu de hipertensiune venoasă este responsabil pentru BCV se află în procesele complexe celulare și moleculare puse în mișcare de hemodinamica venoasă anormală pe care o generează.

Ceea ce inițiază evenimente inflamatorii în valvele și pereți venosi nu a fost încă descoperit. Este probabil ca hipertensiunea venoasă și staza ulterioară să conducă la distensie venoasă, care la rândul său provoacă inversarea fluxului venos și zone cu stres scăzut la forfecare. Chiar și în absența refluxului, celulele endoteliale care sunt expuse inversării fluxului devin activate. Leucocitele, pe de altă parte, sunt activate de stres scăzut la forfecare.

Atunci când leucocitele sunt activate ca urmare a hipertensiunii venoase, acestea produc molecule de aderență, care se leagă de moleculele de adeziune intracelulară (ICAM) la suprafața endotelială. Acest lucru permite aderența celulelor endoteliale a leucocitelor și inițiază migrarea lor prin peretele vasului în țesuturile extravasculare, ducând la degranularea și eliberarea enzimelor proteolitice (cum ar fi metaloproteinazele matricei [MMPs], inhibitorii de țesuturi ai MMPs [TIMPs] și transformarea factorului de creștere β1 [[TGF β1]). 7.8 Acest tip de interacțiune leucocit-endotelial inițiază și menține inflamația. 5

Consecințele inflamației în BCV primară: remodelarea peretelui venei și a supapelor

_ Peretele venei și supapele
Modificările morfologice ale supapelor venoase apar cu inflamația prelungită indusă de presiune. Remodelarea peretelui și a supapelor și deteriorarea apar ca urmare a infiltrării leucocitelor în peretele venei și a pliantelor supapei, ducând la fibroza peretelui împreună cu reflux progresiv.

Producția de MMP-uri și o proporție mai mare de TIMP-uri duce la acumularea de material matrice extracelular. În plus, producția crescută de TGF β1 stimulează sinteza colagenului și crește în continuare producția de TIMP. Rezultatul cumulativ al acestor evenimente este modificările structurale și hipertrofice ale peretelui venos care caracterizează pacienții cu vene varicoase. 9

_ Microcirculația
Un eveniment timpuriu care apare în CVD este permeabilitatea endotelială crescută, cu deschiderea locurilor de scurgere între celulele endoteliale. Ca urmare a acestei permeabilități microvasculare sporite, extravazarea apei și a nutrienților solubili în apă duce la edem. 10 Cu o permeabilitate suplimentară, extravazarea celulelor roșii din sânge duce la hiperpigmentarea pielii în lipodermatoscleroză.

_ Rețea limfatică
Transportul fluidelor prin vasculatura limfatică completează ansa circulatorie a corpului. Vasele limfatice mențin homeostazia țesuturilor și compensează scurgerile capilare prin absorbția lichidului interstițial extravazat. 11 În cazul scurgerilor capilare intense, capacitatea de drenaj limfatic devine insuficientă pentru a absorbi excesul de lichid și macromolecule produse. Acest lucru duce la edem venos, care economisește degetele de la picioare, spre deosebire de edemul limfatic. Testul Kaposi-Stemmer ne permite să distingem între cele două tipuri de edeme (Figura 1).


Tabelul I. Clasificarea principalelor medicamente venoactive.


figura 1. Testul Kaposi-Stemmer permite medicilor să facă distincția între edemul venos și limfatic. Edemul limfatic afectează degetele de la picioare, în timp ce edemul venos le menține.

Mecanisme de acțiune a Daflon 500 mg

Daflon 500 mg aparține clasei gamma-benzopironă a VAD-urilor, care sunt în cea mai mare parte de origine vegetală, dar și de origine sintetică, așa cum se ilustrează în Tabelul I. 12 Deci, care sunt mecanismele care funcționează în tratamentul BCV de Daflon 500 mg? 13

_ Daflon 500 mg, ca majoritatea VAD-urilor, mărește tonusul venos, reducând astfel distensibilitatea și staza venoasă.
_ Efectul benefic al Daflon 500 mg în reducerea permeabilității capilare anormale a fost demonstrat pe larg. Acest efect a fost observat și în aproape toate VAD-urile.
_ Drenajul limfatic se îmbunătățește cu Daflon 500 mg. Doar alte două VAD au un efect benefic asupra drenajului limfatic.
_ Doar Daflon 500 mg a documentat dovezi ale capacității de a atenua efectele diferiților mediatori inflamatori în cascadă, în special cei implicați în interacțiunea leucocit-endotelială, care sunt importante în geneza hipertensiunii venoase și a repercusiunilor sale clinice (Figura 2). 14


Figura 2. Cercul vicios al hipertensiunii venoase/inflamației venoase.


Figura 4A ilustrează rostogolirea și aderența leucocitelor la nivelul
suprafața endoteliului înainte de migrarea lor în țesuturi.
Figura 4B prezintă o aderență fermă a leucocitelor la și migrarea în endoteliul venos.

În acest model, hipertensiunea venoasă cauzată de o fistulă arterială-venoasă femurală a dus la dezvoltarea refluxului venos și a unei reacții inflamatorii în valvele venoase. La animalele tratate cu Daflon 500 mg, a existat o reducere semnificativă, dependentă de doză, a ratei de reflux. Daflon 500 mg a inhibat, de asemenea, expresia moleculelor de adeziune a celulelor endoteliale P-selectină și ICAM-1, a redus infiltrarea leucocitelor și a scăzut nivelul de apoptoză la supape într-o manieră dependentă de doză. Aceste date sugerează că în modelul de șobolan al hipertensiunii venoase, Daflon 500 mg întârzie dezvoltarea refluxului și suprimă deteriorarea structurilor valvei prin scăderea interacțiunii dintre leucocite și celulele endoteliale. Administrarea Daflon 500 mg a redus edemul și fluxul sanguin de fistulă produs de fistula acută arterio-venoasă. Daflon 500 mg a redus, de asemenea, infiltrarea granulocitelor și macrofagelor valvelor. 24

Dovezi privind eficacitatea clinică a Daflon 500 mg

Eficacitatea clinică a Daflon 500 mg a fost evaluată în mai multe studii clinice. Multe studii cu modele riguroase au demonstrat că Daflon 500 mg îmbunătățește simptomele și semnele la pacienții cu BCV. 4

_ Îmbunătățirea simptomelor BCV
O revizuire a datelor arată că Daflon 500 mg este eficient încă din primele etape ale BCV, inclusiv la pacienții cu clasificare C0S și că ameliorarea simptomelor se realizează rapid și într-o manieră susținută. Eficacitatea ameliorării simptomelor clinice de Daflon 500 mg a fost evaluată în două studii placebocontrolate în care au fost luate în considerare următoarele simptome: disconfort funcțional, greutate la picioare, durere, oboseală în picioare, crampe nocturne, parestezie, senzație de arsură, mâncărime și senzație de edem seara. 26,27

În primul studiu efectuat pe 40 de pacienți cu BCV, Daflon 500 mg a fost asociat cu o îmbunătățire semnificativ mai mare a multor simptome ale BCV comparativ cu placebo cu valori P pentru scorurile globale de P 26 Într-un al doilea studiu placebo controlat cu 160 la pacienții cu BCV, Daflon 500 mg a fost din nou asociat cu o îmbunătățire semnificativă a simptomelor în comparație cu placebo. 27 Pentru simptomele de disconfort funcțional, senzație de greutate, crampe nocturne și senzație de umflături, aceste modificări au fost semnificative după 4 săptămâni de tratament. Efectele Daflon 500 mg asupra simptomelor BCV au fost, de asemenea, comparate cu diosmina nemicronizată într-un studiu efectuat pe 88 de pacienți. 28 Deși au fost observate îmbunătățiri semnificative statistic în toate simptomele subiective la ambele grupuri de tratament la sfârșitul celor 2 luni, Daflon 500 mg a fost mai eficient decât diosmina pentru majoritatea măsurilor de răspuns.

_ Reducerea edemului picioarelor
În cele trei studii care au evaluat eficacitatea Daflon 500 mg pentru ameliorarea simptomelor BCV, s-au luat măsuri de edem. Toate cele trei studii au demonstrat o corelație semnificativă între îmbunătățirile scorului simptomului senzației de umflare și scăderea circumferinței gleznei. 26-28 Alte trei studii care au folosit diferite metode pentru a cuantifica edemul picioarelor au demonstrat, de asemenea, că Daflon 500 mg are efecte benefice. În două studii controlate cu placebo la pacienți cu simptome sau semne de BCV, administrarea Daflon 500 mg a dus la reduceri semnificative ale circumferinței gleznei în comparație cu placebo. 26,28

Într-un al treilea studiu, edemul a fost evaluat folosind un volumetru la pacienții cu vene varicoase. Administrarea Daflon 500 mg a fost asociată cu o scădere semnificativă a volumului piciorului mai afectat de 263 ml (8%) la toți pacienții și 392 ml (12%) la pacienții cu vene varicoase. 29 Într-un studiu ceh efectuat la 213 de pacienți cu edem venos care au primit două comprimate pe zi de Daflon 500 mg timp de 6 luni, circumferințele gleznei și gambei au fost semnificativ mai mici decât cele de la momentul inițial - 24,4 vs 25 cm (P 3 după 2 luni de tratament cu Daflon 500 mg și cu 121 cm 3 după 6 luni. Acest lucru a fost semnificativ de ambele ori (P 30 În cele din urmă, edemul, măsurat prin circumferința piciorului, a scăzut, de asemenea, semnificativ în comparație cu valoarea inițială în RELIEF (Reflux assEssment și calitatea ameliorării IF cu micronizat Flavonoide) studiu.31

_ Vindecarea ulcerului picioarelor
O meta-analiză care a reunit 723 de pacienți cu ulcer venos tratați cu Daflon 500 mg a confirmat că rata de vindecare a ulcerului venos a fost accelerată prin adăugarea de Daflon 500 mg la tratamentele convenționale. 32 La 6 luni, șansa de a vindeca ulcerul a fost cu 32% mai bună la pacienții tratați cu adjuvant Daflon 500 mg decât la cei tratați numai prin terapia convențională (reducerea riscului relativ, 32%; interval de încredere 95% [IC], 3% până la 70%; P = 0,03). Analizele subgrupurilor au sugerat că beneficiile Daflon 500 mg au fost cele mai mari la ulcerele> 5 cm 2 și> 6 luni.

Rezumatul Daflon 500 mg în ghidurile recente

_ Recenzii Cochrane
În recențele recenzii Cochrane privind VAD-urile, studiile randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo au fost clasificate ca fiind de nivel A (risc scăzut de prejudecată), nivel B (risc moderat de prejudecată) sau nivel C (risc ridicat de prejudecată). 33,34 Au fost găsite rezultate semnificative și omogene pentru reducerea edemului, scăderea simptomelor agitate ale picioarelor și îmbunătățirea tulburărilor trofice pentru majoritatea VAD comparativ cu placebo. 33 Cu toate acestea, pentru majoritatea analizelor au existat dovezi ale eterogenității. Nu a fost aplicat niciun test pentru eterogenitate în analiza extractului de semințe de castan de cal. 34

În analizele subgrupului de VAD individuale, Daflon 500 mg s-a dovedit a avea beneficii semnificative față de placebo, pe baza mai multor studii, pe mai multe variabile de rezultat dihotomice și continue, cum ar fi crampe, greutate, edem și modificări ale pielii, deși cu dovezi de eterogenitate În cele mai multe cazuri. 33

_ Orientări privind consensul
În majoritatea liniilor directoare europene, studiile sunt de obicei clasificate: gradul A (cel puțin două studii randomizate controlate [ECA] cu dimensiuni mari ale eșantionului, meta-analize care combină rezultate omogene), clasa B (ECE cu dimensiune mică a eșantionului, ECC unic) sau grad C (alte studii controlate, studii controlate non-randomizate). 13

Două dintre aceste linii directoare se referă la VAD-uri (Figura 5, pagina 312). Articolul lui Ramelet și colab., Publicat în Clinical Hemorrheology and Microcirculation, reprezintă lucrările Reuniunii internaționale a consensului medical privind medicamentele venoactive în gestionarea simptomelor bolii venoase cronice, care a avut loc la Siena. pe simptome venoase au fost analizate. „Liniile directoare internaționale privind gestionarea bolii venoase cronice”, publicate în International Angiology, 13 au folosit același sistem de notare ca cel al experților din Siena, cu excepția metaanalizelor, care au fost clasificate B. Rezultatele au inclus nu numai simptome, ci și edem și venos. vindecarea ulcerului. O sută douăzeci și opt de publicații despre VAD-uri au fost analizate în acest document.

Pe baza consistenței dovezilor respective din aceste două orientări recente privind VAD, 13,35 un grad A a fost atribuit la două VAD: MPFF (Daflon 500 mg) și hidroxietilrutozide (adică oxerutine) pentru efectele acestor VAD asupra simptomelor, edem și modificări ale pielii.

Un nou sistem de notare pentru liniile directoare CVD

Merită menționată metoda de determinare a puterii și calității recomandărilor din liniile directoare americane. Recomandările sunt în general însoțite de un număr, care se referă la puterea recomandării, și o scrisoare, care se referă la calitatea dovezilor care susțin recomandarea. Ghidurile recente pentru bolile venoase au folosit două niveluri pentru a specifica puterea recomandărilor lor, în funcție în principal de raportul beneficiu/risc: gradul 1 pentru cei puternici și gradul 2 pentru cei slabi. În continuare, indică faptul că declarațiile însoțite de un rating de gradul 1 sunt „recomandări”, în timp ce declarațiile însoțite de un rating de gradul 2 sunt „sugestii” 36


Figura 5. Rezumatul ghidurilor recente ale Daflon 500 mg în tratamentul bolii venoase cronice primare. Orientările europene și americane au oferit Daflon 500 mg o recomandare puternică în tratamentul bolilor venoase cronice primare.

Calitatea dovezilor pe care se bazează puterea recomandării variază de la „A” pentru dovezi de înaltă calitate, care sunt dovezi consistente din studiile randomizate, până la „B” pentru dovezi de calitate moderată, care sunt dovezi din studiile non-randomizate sau inconsistente dovezi din studiile randomizate. Nivelul „C” este o dovadă de calitate scăzută, care este o dovadă sugestivă din studiile non-randomizate, rapoarte observaționale sau opinii ale experților. Comitetele de redactare sunt din ce în ce mai conștiente de costurile îngrijirii și de valorile și preferințele pacienților, la fel ca și medicii. Acestea sunt luate în considerare și în baza recomandărilor.

Două linii directoare privind bolile venoase utilizează acest sistem (Figura 5):
_ unul este un articol educațional recent privind tratamentul farmacologic al BCV primară, care se ocupă aproape exclusiv de VAD și locul lor în gestionarea unei astfel de boli. 25
_ a doua este cea mai recentă ediție (ediția a 3-a) a Handbook of Venous Disorders: Guidelines of the American Venous Forum. 37

Articolul educațional propunea o recomandare puternică, bazată pe dovezi de calitate moderată, pentru utilizarea Daflon 500 mg pentru tratarea simptomelor BCV și a edemului. Recomandările articolului reflectă opiniile și judecățile autorilor, dar nu au fost aprobate de societățile învățate sau de alte organizații (Tabelul II). 25

Există dovezi dintr-o meta-analiză a ECA că Daflon 500 mg poate fi eficient în vindecarea ulcerelor venoase. 32 În absența unor preocupări importante de siguranță, utilizarea sa în această indicație a primit o recomandare puternică în ulcerele primare (1B). Pe baza meta-analizei menționate mai sus, 32 autorul capitolului dedicat „Tratamentul medicamentos al venelor varicoase, edemului venos și ulcerelor” din cea mai recentă ediție (ediția a 3-a) a Manualului de tulburări venoase: Liniile directoare ale American Venous Forum a atribuit VAD-urilor un grad 2B pentru ameliorarea simptomelor și edemului asociat cu BCV. În același capitol, numai MPFF (Daflon 500 mg) a fost citat pentru tratamentul farmacologic al ulcerelor venoase. A fost recomandată utilizarea Daflon 500 mg în combinație cu compresia în ulcerele venoase de lungă durată sau mari de etiologie primară (grad 1B). 37


Tabelul II. Rezumatul recomandărilor provizorii, conform sistemului de recomandări GRADE.

Printre numeroasele motive care fac ghidurile utile, unul este faptul că oferă recomandări care se bazează pe dovezi de bună calitate. Un alt lucru se datorează faptului că acestea echilibrează efectele dorite și nedorite ale unui tratament, ca să nu mai vorbim de rentabilitatea unui astfel de tratament. O forță robustă de recomandare pentru un tratament indică faptul că clinicienii pot oferi acest tratament aproape tuturor pacienților lor cu ezitare mică sau deloc. Acesta este cazul pentru Daflon 500 mg, care a primit o recomandare puternică în orientările naționale și internaționale. 38 _

Cuvinte cheie: Daflon 500 mg; instrucțiuni; management; boală venoasă cronică