Jessica R. Jackson

Centrul de cercetare psihiatrică din Maryland, Facultatea de Medicină a Universității din Maryland, Box 21247, Baltimore, MD 21228, SUA

manifestări

William W. Eaton

Johns Hopkins School of Public Health, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, SUA

Nicola G. Cascella

Johns Hopkins School of Public Health, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, SUA

Alessio Fasano

Center for Celiac Research, Universitatea din Maryland School of Medicine, Baltimore, MD, SUA

Deanna L. Kelly

Centrul de cercetare psihiatrică din Maryland, Facultatea de Medicină a Universității din Maryland, Box 21247, Baltimore, MD 21228, SUA

Abstract

Boala celiacă (CD) este o boală mediată de imunitate, dependentă de gluten (o proteină prezentă în grâu, secară sau orz), care apare la aproximativ 1% din populație și se caracterizează în general prin afecțiuni gastro-intestinale. Mai recent, înțelegerea și cunoașterea sensibilității la gluten (GS) a apărut ca o boală distinctă de boala celiacă, cu o prevalență estimată de 6 ori mai mare decât cea a CD. Persoanele sensibile la gluten nu au atrofie viloasă sau anticorpi care sunt prezenți în boala celiacă, ci mai degrabă pot testa pozitiv anticorpii împotriva gliadinei. Atât CD cât și GS pot prezenta o varietate de comorbidități neurologice și psihiatrice, cu toate acestea, simptomele extraintestinale pot fi prezentarea principală la cei cu GS. Cu toate acestea, sensibilitatea la gluten rămâne subtratată și subrecunoscută ca un factor care contribuie la manifestările psihiatrice și neurologice. Această revizuire se concentrează pe manifestările neurologice și psihiatrice implicate cu sensibilitatea la gluten, analizează apariția sensibilității la gluten distinctă de boala celiacă și rezumă mecanismele potențiale legate de această reacție imună.

Introducere

Boala celiacă (CD) este o boală care este în prezent bine înțeleasă. Această boală este cauzată de o reacție imună la gluten, o proteină care se găsește în grâu, orz și secară și se caracterizează, în general, prin atrofie viloasă, hiperplazie criptă și limfocite intraepiteliale crescute. Prezentarea simptomelor include de obicei balonare postprandială, steatoree și scădere în greutate și este prezentă la aproximativ un procent din populație [1]. Diagnosticul a fost confirmat prin testarea unui număr de anticorpi diferiți, inclusiv anticorpi anti-endomiziali (EMA), anticorpi anti-țesut transglutaminază (tTG) și anticorpi anti-gliadină (AGA). Pe lângă înțelegerea cauzei tulburării și testele de diagnostic pentru confirmarea acesteia, înțelegem și mecanismul patogen legat de afectarea intestinală [2] și baza genetică a tulburării care include haplotii HLA-DQ2 sau HLA DQ8. Cunoașterea și înțelegerea crescândă a acestei tulburări au adus atenția semnificativă a medicilor și a lucrătorilor din domeniul sănătății în ultimii ani, ca o boală cu consecințe nedorite semnificative. Cu toate acestea, se crede că multe cazuri continuă să rămână neidentificate și netratate.

Dovezi ale complicațiilor neurologice

Gluten Ataxia

Cea mai bine caracterizată complicație neurologică legată de sensibilitatea la gluten este ataxia, denumită acum „ataxie la gluten”. Ataxia glutenică se caracterizează prin anticorpi pozitivi anti-gliadină, modificări ale cerebelului și simptome ataxice incluzând ataxia membrelor superioare sau inferioare, ataxia mersului și disartria [11]. Un studiu a arătat că 41% din 143 de pacienți cu ataxie idiopatică sporadică aveau anticorpi anti-gliadină, comparativ cu doar 12% din subiecții martor [10]. În plus față de anticorpii anti-gliadină, pacienții cu ataxie glutenică au benzi oligoclonale în lichidul cefalorahidian, inflamație la nivelul cerebelului și anticorpi anti-celule anti-Purkinje [4]. Modificările cerebelului la examinarea post-mortem includ pierderea celulelor Purkinje cu atrofie cerebelară și astrocitoza Bergmann [12]. Unele persoane cu ataxie glutenică au anticorpi care prezintă reactivitate cu trunchiul cerebral al nucleilor cerebeloși profuni și neuroni corticali. Aceste studii sugerează, de asemenea, că persoanele cu ataxie glutenică pot avea anticorpi suplimentari care reacționează cu celulele Purkinje și nu sunt prezenți la pacienții cu altceva decât ataxia glutenică singură. Se pare că celulele Purkinje ale cerebelului împart epitopi cu proteinele gliadinei [13].

Un studiu realizat de Hadjivassiliou și colab. [14] a măsurat răspunsul pacienților cu ataxie și neuropatie glutenică la administrarea unei diete fără gluten. După 1 an de dietă fără gluten, pacienții au experimentat o ușurare semnificativă a simptomelor lor ataxice la toate testele. Mai multe studii au arătat că screening-ul pentru boala celiacă și sensibilitatea la gluten este benefic la pacienții cu ataxii și neuropatii de origine nedeterminată [14-16].

Epilepsie și tulburări convulsive

Epilepsia legată de GS și CD poate să nu se manifeste întotdeauna în lobul occipital. De exemplu, Peltola și colab. [25] au comparat pacienții cu epilepsie a lobului temporal și scleroză hipocampală, cu cei cu epilepsie a lobului temporal și fără scleroză hipocampală și cu cei cu epilepsie extra-temporală singură pentru prevalența sensibilității la gluten sau a CD. Șapte din cei 16 pacienți cu epilepsie a lobului temporal și scleroză hipocampală au fost pozitivi pentru GS, în timp ce niciunul dintre pacienții din celelalte două grupuri nu a avut CD sau GS. În general, o revizuire a acestor articole de epilepsie susține screening-ul pacienților cu epilepsie idiopatică pentru sensibilitatea la gluten și boala celiacă.

Alte manifestări neurologice

Alte manifestări neurologice ale sensibilității la gluten și ale bolii celiace includ neuropatia periferică [26], miopatiile inflamatorii [27], mielopatiile [3], cefaleea [28] și encefalopatia glutenică [29]. De asemenea, au fost raportate anomalii ale substanței albe asociate cu sensibilitatea la gluten [30].

Dovezi ale complicațiilor psihiatrice

O gamă largă de simptome și tulburări psihiatrice au fost asociate cu CD și GS. Cele care apar cel mai frecvent, după cum sa raportat aici, includ tulburări de anxietate [31] tulburări depresive și de dispoziție [32, 33], tulburare de deficit de atenție și hiperactivitate (ADHD) [34], tulburări ale spectrului autist [35] și schizofrenie [7, 36– 38]. Deși există cercetări limitate privind relația dintre majoritatea tulburărilor psihiatrice și GS și CD, acumularea de dovezi sugerează o varietate de conexiuni.

Tulburări de anxietate

Diferite tipuri de anxietate sunt asociate cu intoleranța la gluten. Un studiu a constatat că pacienții cu CD au fost semnificativ mai predispuși să aibă anxietate de stat în comparație cu martorii și că, după un an de dietă fără gluten, a existat o îmbunătățire semnificativă a simptomelor de anxietate de stat [31]. Alte tulburări de anxietate, cum ar fi fobia socială și tulburarea de panică, au fost legate de răspunsul gluten. Addolorato și colegii [39] au raportat că o proporție semnificativ mai mare de pacienți cu CD au avut fobie socială comparativ cu controalele normale. În plus, o prevalență mai mare pe tot parcursul vieții a tulburării de panică a fost găsită la pacienții cu CD [33], iar noile studii au confirmat asocierea crescută între CD și anxietate [40].

Depresia și tulburările de dispoziție

Depresia și tulburările de dispoziție asociate au fost raportate ca fiind asociate cu sensibilitatea la gluten și boala celiacă. Un studiu a constatat că tulburarea depresivă majoră, tulburarea distimică și tulburările de ajustare au fost mai frecvente la un grup de pacienți cu CD comparativ cu martorii [33]. Prevalența crescută a distimiei în CD în comparație cu martorii a fost susținută de un studiu ulterior [32]. Un alt studiu a constatat că pacienții cu CD aveau mai multe șanse de a fi diagnosticați cu depresie ulterioară, dar nu cu tulburare bipolară în comparație cu persoanele fără CD [41]. Ruuskanen și colab. [42] au constatat că o populație vârstnică cu sensibilitate la gluten a fost de două ori mai probabilă să aibă depresie în comparație cu eșantionul vârstnic fără GS. Corvaglia și colab. [43] au descris îmbunătățirea simptomelor depresive în urma unei diete fără gluten.

Tulburare de deficit de atenție și hiperactivitate (ADHD)

Câteva studii au sugerat că tulburarea de hiperactivitate cu deficit de atenție (ADHD) poate fi asociată și cu intoleranța la gluten. Un studiu a măsurat simptomele ADHD la pacienții cu CD și a constatat că aceste simptome au fost „supra-reprezentate” în comparație cu populația generală. S-a raportat că o dietă fără gluten de 6 luni îmbunătățește simptomele ADHD și majoritatea pacienților (74%) din acest raport au dorit să continue dieta fără gluten datorită ameliorării semnificative a simptomelor lor [34].

Tulburări ale spectrului autist

Schizofrenie

Mai recent, grupul nostru a publicat un studiu folosind probe de sânge din studiul Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE). Am raportat că prevalența ajustată în funcție de vârstă (23,4%) a anticorpilor anti-gliadină la persoanele cu schizofrenie (N = 1473) a fost semnificativ mai mare decât cea observată în eșantioanele populației generale (2,9%) [60]. Un studiu de susținere a constatat că persoanele cu schizofrenie cu debut recent al simptomelor au avut niveluri crescute de anticorpi IgA și IgG împotriva gliadinei, comparativ cu controalele și schizofrenii cu episoade multiple care nu au avut debut recent. Interesant este faptul că pacienții cu schizofrenie cu psihoză cu debut recent au avut niveluri mai mari de anticorpi decât pacienții cu schizofrenie care au fost multi-episodici [61]. Un al treilea studiu [62] a reprodus, de asemenea, constatarea noastră și a raportat 27% dintre pacienții cu schizofrenie care au anticorpi anti-gliadină, comparativ cu 18% martori. Reichelt și Landmark [63] au raportat 19% în grupul cu schizofrenie și 0% în martori.

Un studiu realizat de Samaroo și colab. au testat pacienții cu schizofrenie și pacienții CD sănătoși pentru răspunsul lor imun la biomarkeri asociați celiacei incluzând HLA DQ2/DQ8, anticorpi anti-TG2 și anticorpi anti-gliadină anti-deamidate. Pacienții cu schizofrenie au prezentat o corelație foarte mică cu acești biomarkeri, sugerând că GS nu este auto-imun ca la CD și urmează în schimb o altă cale de reacție. Acest lucru oferă un sprijin suplimentar pentru noțiunea că GS este diferit de pacienții cu CD în patogeneza bolii [37].

Efectele postulate ale complicațiilor neurologice și psihiatrice

Anticorpi anti-Gliadină

Cercetări recente asupra șoarecilor și efectul diferiților anticorpi legați de gluten au dat câteva rezultate notabile care pot ajuta la clarificarea rolului manifestărilor neurologice și a relației sale cu anticorpii anti gliadină. Seri de la doi pacienți cu CD fără complicații neurologice și unul de la un pacient cu GA fără enteropatie au fost injectați în ventriculul lateral al șoarecilor. Șoarecii au fost testați pe un rotarod pentru a determina efectul anticorpilor asupra echilibrului lor. Diferitele probe au avut anticorpi diferiți, inclusiv anticorpi anti-gliadină, anti-tTG tip 2 și anticorpi anti-neuroni. Un efect ușor semnificativ a fost observat la șoarecii care au primit probele de CD. Cu toate acestea, șoarecii care primesc serurile de la pacientul cu GA au avut un efect dramatic asupra echilibrului lor. Serurile GA au exprimat o reactivitate ridicată cu proteinele citoplasmatice ale neuronilor. Acest lucru demonstrează diferența efectelor neurologice ale serurilor de la pacienții cu CD fără neuropatie și un pacient cu ataxie și neuropatie glutenică [64].

Poate exista o reactivitate încrucișată între epitopii celulelor Purkinje și peptidele de gluten. Cu toate acestea, la pacienții cu GA, peptidele de gluten nu sunt singurii anticorpi care reacționează cu epitopii celulelor Purkinje. Imunohistochimia a arătat că îndepărtarea anticorpilor anti-gliadină din serurile pacienților cu GA nu oprește toată reactivitatea la epitopii celulelor Purkinje. S-a constatat că pacienții cu ataxie cu gluten au anticorpi circulanți cu celule anti-Purkinje și s-au observat îmbunătățiri cu terapia intravenoasă cu imunoglobulină [65, 66]. Cu toate acestea, pot exista alți antigeni sau antigeni necunoscuți implicați în acest proces, care ar fi utili pentru a distinge în continuare manifestările neurologice de cele intestinale [67].

Sinapsina I este o fosfoproteină neuronală care se găsește în majoritatea neuronilor din sistemul nervos central și periferic și joacă un rol în formarea și susținerea rezervei de vezicule sinaptice. Alaedini și colab. [68], utilizând ELISA, au investigat asocierea dintre anticorpii anti-gliadină și sinapsina I. Cercetările au arătat că anticorpii anti-gliadină purificați au avut o puternică imunoreacție la sinapsina I utilizând ELISA. Mai exact, au descoperit că anticorpii IgG și IgA specifici gliadinelor pacienților legați de sinapsina I. În plus, au descoperit că cinci din nouă pacienți cu GS au prezentat fie anticorpi IgG, fie IgA la sinapsina I, în timp ce nici un subiect de control nu avea un anticorp semnificativ. reacția la sinapsina I. Constatarea că anticorpii anti-gliadină pot reacționa încrucișat cu sinapsina I poate oferi o perspectivă asupra mecanismelor care mediază disfuncția neurologică. La pacienții sensibili la gluten, anticorpii anti-gliadină ar putea afecta negativ activitatea sinapsinei I, interferând direct cu eliberarea neurotransmițătorului și, eventual, contribuind la tulburări neurologice.

Studiile anterioare au sugerat că gliadina are capacitatea de a activa producția de citokine în monocite și macrofage [69]. În macrofagele peritoneale murine tratate cu diferite concentrații de gliadină, a existat o inducție puternică a genelor pro-inflamatorii, inclusiv TNF-α, IL-12, IL-15, IFN-β iNOS, IP-10 și MCP-5, indicând că gliadina și peptidele sale active sunt capabile să mărească expresia unui repertoriu de gene inflamatorii [70]. Ashkenazi și colab. a arătat că răspunsul limfocitelor la stimularea cu subfracțiuni de gluten a fost similar într-un subgrup de pacienți schizofrenici cu răspunsul limfocitelor de la pacienții cu CD [71-73].

Alți anticorpi potențiali

Recent, alți anticorpi au fost legați de GS și de complicații neurologice, inclusiv anticorpi anti-GAD (acid glutamic decarboxilază) și anticorpi anti-gangliozidici. Decarboxilaza acidului glutamic este implicată în producerea acidului c-aminobutryic (GABA), care este un inhibitor important și răspândit al neurotransmițătorului. Cel puțin 60% dintre pacienții cu GA s-au dovedit a avea anticorpi anti-GAD cu concentrații mari în celulele Purkinje și nervii periferici [74]. Această prevalență este de până la 96% pentru pacienții cu probleme neurologice și cu diagnostic de CD. Acest lucru poate însemna că la pacienții cu enteropatie, acești anticorpi anti-GAD îi predispun la dezvoltarea unor probleme neurologice. GAD are o concentrație mai mare în celulele Purkinje, nervii periferici, în plexul enteric. Prezența GAD în plexul enteric poate duce la generarea acestor anticorpi anti-GAD la pacienții cu probleme celiace și neurologice [75].

Anticorpii anti-gangliozidici au fost descriși atât în ​​tulburările neurologice, cât și în bolile autoimune. Gangliozidele sunt situate pe suprafața neuronilor și sunt implicate într-o serie de funcții de pe suprafața celulei. Șaizeci și patru la sută dintre pacienții cu CD și cu disfuncție neurologică au testat pozitiv pentru anticorpi anti-gangliozidici. Dintre pacienții cu CD și fără probleme neurologice, doar treizeci la sută au dat rezultate pozitive pentru acești anticorpi [76]. Mai multe studii au arătat că atunci când anticorpii anti-gangliozidici se leagă de nodurile Ranvier și mielina nervilor periferici, acestea pot provoca demielinizare și bloc de conducere datorită activării limfocitelor [77, 78]. Când au fost tratați cu o dietă fără gluten, anticorpii au dispărut la aproximativ cincizeci la sută dintre pacienți [76].

Recent a fost identificată transglutaminaza tisulară 6 (TG6). Este similar cu TG2, legat de CD și TG3, legat de dermatita herpetiformă [67], dar este exprimat în principal de un anumit subgrup de neuroni din SNC. Într-un studiu recent, 55% dintre pacienții cu CD au dat rezultate pozitive pentru mai mult de un tip de transglutaminază. De fapt, 35% dintre acești pacienți au avut anticorpi care au reacționat la TG2, TG3 și TG6. Într-o comparație a pacienților cu CD, GA cu enteropatie și GA fără enteropatie, grupul GA cu enteropatie a avut cea mai mare prevalență a anticorpilor anti-TG6, iar pacienții cu GA și fără enteropatie au avut o prevalență semnificativ mai mare a acestor anticorpi comparativ cu grupul celiac [67]. Această cercetare a arătat, de asemenea, că depozitele de IgA și TG2 se acumulează în stratul muscular al vaselor de sânge ale creierului. Acest lucru poate permite creierului să fie expus la anticorpi care ar putea declanșa o reacție imună. De asemenea, s-a arătat că depozitele de IgA apar în cerebel, pons și medulă [79].

Efecte serotoninergice

Intoleranța la gluten poate avea, de asemenea, o anumită relație cu funcționarea serotoninergică. Un studiu a constatat că majoritatea adolescenților cu CD au prezentat simptome depresive și comportamentale înainte de diagnosticarea CD și au avut niveluri scăzute de triptofan liber. În acest studiu, sa constatat că o dietă fără gluten îmbunătățește simptomele depresive și problemele de comportament și crește nivelul de L-triptofan liber la un nivel care se apropie de semnificație [80]. După 1 an de dietă fără gluten, pacienții cu DC au înregistrat o creștere semnificativă a concentrațiilor majore ale serotoninei și ale metabolitului dopaminei [81]. Astfel, această teorie este incompletă, dar sugerează că L-triptofanul și serotonina pot fi implicate în legătura fiziopatologică dintre răspunsurile imune mediate de gluten și cormorbiditățile psihiatrice.

Concluzii

Dovezi convergente și acumulatoare sugerează că răspunsul imun mediat de gluten este frecvent asociat cu manifestări neurologice și psihiatrice, iar GS reprezintă o afecțiune unică cu un mecanism potențial diferit și manifestări diferite față de boala celiacă. Sunt necesare mai multe cercetări pentru a ajuta la separarea CD-ului de GS și pentru a înțelege mecanismele complicațiilor neurologice și psihiatrice asociate glutenului. Aceste efecte asupra sistemului nervos central ale GS și CD nu sunt banale. Prin urmare, având în vedere sub-diagnosticul și consecințele potențiale asupra sănătății, acest lucru sugerează valoarea dezvoltării unor modalități mai bune de detectare și prevenire a complicațiilor potențiale ale acestor tulburări.

Biografii

Jessica R. Jackson, BA este asociat de cercetare, program de cercetare a tratamentului, Centrul de cercetare psihiatrică din Maryland, Facultatea de Medicină a Universității din Maryland.

William W. Eaton, dr este profesor, Sylvia și Harold Halpert, catedră de profesor, Johns Hopkins School of Public Health, Johns Hopkins University School of Medicine.

Nicola G. Cascella, MD este profesor asistent, Școala de sănătate publică Johns Hopkins, Școala de medicină a Universității Johns Hopkins.

Alessio Fasano, MD este profesor de pediatrie, director, Centrul de Cercetare Celiacă, Director, Centrul de Cercetare a Biologiei Mucoasei, Facultatea de Medicină a Universității din Maryland.

Deanna L. Kelly, Pharm.D., BCPP este profesor asociat de psihiatrie, director, Programul de cercetare a tratamentului, Centrul de cercetare psihiatrică din Maryland, Facultatea de Medicină a Universității din Maryland.

Note de subsol

Conflict de interese Toți autorii nu raportează conflicte de interese.

Informații despre colaboratori

Jessica R. Jackson, Centrul de cercetare psihiatrică din Maryland, Facultatea de Medicină a Universității din Maryland, Box 21247, Baltimore, MD 21228, SUA.

William W. Eaton, Școala de sănătate publică Johns Hopkins, Școala de medicină a Universității Johns Hopkins, Baltimore, MD, SUA.

Nicola G. Cascella, Școala de sănătate publică Johns Hopkins, Școala de medicină a Universității Johns Hopkins, Baltimore, MD, SUA.

Alessio Fasano, Centrul pentru Cercetări Celiace, Facultatea de Medicină a Universității din Maryland, Baltimore, MD, SUA.

Deanna L. Kelly, Centrul de cercetare psihiatrică din Maryland, Facultatea de Medicină a Universității din Maryland, Box 21247, Baltimore, MD 21228, SUA.