Afilieri

  • 1 MM Shemyakin și Yu A Ovchinnikov Institutul de Chimie Bioorganică, Academia Rusă de Științe, Miklukho-Maklaya, 16/10, 117997 Moscova, Rusia; Departamentul de Biologie Structurală și Computațională, Laboratoarele Max F. Perutz, Universitatea din Viena, Campus Vienna Biocenter 5, A-1030 Viena, Austria. Adresa electronică: [email protected].
  • 2 MM Shemyakin și Yu A Ovchinnikov Institutul de Chimie Bioorganică, Academia Rusă de Științe, Miklukho-Maklaya, 16/10, 117997 Moscova, Rusia; Institutul de Fizică și Tehnologie din Moscova (Universitatea de Stat), Institutskiy Pereulok 9, Dolgoprudny, regiunea Moscovei 141700, Rusia; Centrul Național de Cercetare „Institutul Kurchatov”, Acad. Kurchatova pl. 1, Moscova 123182, Rusia.
  • Institutul 3 de Duve, Universitatea Catolică din Louvain, Avenue Hippocrate 75, 1200 Bruxelles, Belgia.
  • 4 MM Shemyakin și Yu A Ovchinnikov Institutul de Chimie Bioorganică, Academia Rusă de Științe, Miklukho-Maklaya, 16/10, 117997 Moscova, Rusia; Institutul de Fizică și Tehnologie din Moscova (Universitatea de Stat), Institutskiy Pereulok 9, Dolgoprudny, regiunea Moscovei 141700, Rusia; Școala Superioară de Economie, Myasnitskaya 20, 101000 Moscova, Rusia.
  • 5 MM Shemyakin și Yu A Ovchinnikov Institutul de Chimie Bioorganică, Academia Rusă de Științe, Miklukho-Maklaya, 16/10, 117997 Moscova, Rusia; Institutul de Fizică și Tehnologie din Moscova (Universitatea de Stat), Institutskiy Pereulok 9, Dolgoprudny, regiunea Moscovei 141700, Rusia.
  • 6 Departamentul de Biologie Structurală și Computațională, Laboratoarele Max F. Perutz, Universitatea din Viena, Campus Vienna Biocenter 5, A-1030 Viena, Austria.
  • 7 al Institutului Duve, Universitatea Catolică din Louvain, Avenue Hippocrate 75, 1200 Bruxelles, Belgia. Adresa electronică: [email protected].

Autori

Afilieri

  • 1 MM Shemyakin și Yu A Ovchinnikov Institutul de Chimie Bioorganică, Academia Rusă de Științe, Miklukho-Maklaya, 16/10, 117997 Moscova, Rusia; Departamentul de Biologie Structurală și Computațională, Laboratoarele Max F. Perutz, Universitatea din Viena, Campus Vienna Biocenter 5, A-1030 Viena, Austria. Adresa electronică: [email protected].
  • 2 MM Shemyakin și Yu A Ovchinnikov Institutul de Chimie Bioorganică, Academia Rusă de Științe, Miklukho-Maklaya, 16/10, 117997 Moscova, Rusia; Institutul de Fizică și Tehnologie din Moscova (Universitatea de Stat), Institutskiy Pereulok 9, Dolgoprudny, regiunea Moscovei 141700, Rusia; Centrul Național de Cercetare „Institutul Kurchatov”, Acad. Kurchatova pl. 1, Moscova 123182, Rusia.
  • Institutul 3 de Duve, Universitatea Catolică din Louvain, Avenue Hippocrate 75, 1200 Bruxelles, Belgia.
  • 4 MM Shemyakin și Yu A Ovchinnikov Institutul de Chimie Bioorganică, Academia Rusă de Științe, Miklukho-Maklaya, 16/10, 117997 Moscova, Rusia; Institutul de Fizică și Tehnologie din Moscova (Universitatea de Stat), Institutskiy Pereulok 9, Dolgoprudny, regiunea Moscovei 141700, Rusia; Școala Superioară de Economie, Myasnitskaya 20, 101000 Moscova, Rusia.
  • 5 MM Shemyakin și Yu A Ovchinnikov Institutul de Chimie Bioorganică, Academia Rusă de Științe, Miklukho-Maklaya, 16/10, 117997 Moscova, Rusia; Institutul de Fizică și Tehnologie din Moscova (Universitatea de Stat), Institutskiy Pereulok 9, Dolgoprudny, regiunea Moscovei 141700, Rusia.
  • 6 Departamentul de Biologie Structurală și Computațională, Laboratoarele Max F. Perutz, Universitatea din Viena, Campus Vienna Biocenter 5, A-1030 Viena, Austria.
  • 7 al Institutului Duve, Universitatea Catolică din Louvain, Avenue Hippocrate 75, 1200 Bruxelles, Belgia. Adresa electronică: [email protected].

Abstract

Mutațiile cu punct unic în regiunea transmembranară (TM) a receptorilor tirozin kinaze (RTK) pot duce la activare anormală independentă de ligand. Folosim o combinație de modelare computațională, spectroscopie RMN și experimente celulare pentru a analiza în detaliu mecanismul modului în care domeniile TM contribuie la activarea PDGFRA de tip sălbatic (WT) și a mutantului său oncogen V536E. Folosind un cadru de calcul, scanăm toate pozițiile din elica PDGFRATM pentru a identifica mutațiile funcționale potențiale pentru WT și mutant și pentru a dezvălui relația dintre activitatea receptorului și dimerizarea TM prin diferite interfețe. Această strategie ne permite, de asemenea, să proiectăm o nouă mutație activatoare în WT (I537D) și o mutație compensatorie în fundalul V536E, eliminând activitatea sa constitutivă (S541G). Arătăm atât din punct de vedere al calculului, cât și din punct de vedere experimental, că mutațiile cu punct unic din regiunea TM remodelează ansamblul dimerului TM și delimitează factorii determinanți structurali și dinamici ai activării spontane a PDGFRA prin intermediul domeniului său TM. Imaginea noastră atomistică a cuplării dintre dimerizarea TM și activarea PDGFRA coroborează datele obținute pentru alte RTK și oferă o bază pentru dezvoltarea de noi modulatori ai activității patologice a PDGFRA.

constitutive

Cuvinte cheie: Dimerizarea domeniilor transmembranare; Dinamica moleculară; RMN; Mutații oncogene; Receptorul tirozin kinazelor; Transducția semnalului.