De la Departamentul de Fiziologie (Z.U., A.C.), New York Medical College, Valhalla; Laboratorul de Gerontologie Experimentală (C.P.-F., R.d.C.), Institutul Național de Îmbătrânire, Institutele Naționale de Sănătate, Baltimore, MD; și Laboratorul de biologie celulară (C.P.-F.), Universitatea din Córdoba, Spania.

De la Departamentul de Fiziologie (Z.U., A.C.), New York Medical College, Valhalla; Laboratorul de Gerontologie Experimentală (C.P.-F., R.d.C.), Institutul Național de Îmbătrânire, Institutele Naționale de Sănătate, Baltimore, MD; și Laboratorul de biologie celulară (C.P.-F.), Universitatea din Córdoba, Spania.

De la Departamentul de Fiziologie (Z.U., A.C.), New York Medical College, Valhalla; Laboratorul de Gerontologie Experimentală (C.P.-F., R.d.C.), Institutul Național de Îmbătrânire, Institutele Naționale de Sănătate, Baltimore, MD; și Laboratorul de biologie celulară (C.P.-F.), Universitatea din Córdoba, Spania.

De la Departamentul de Fiziologie (Z.U., A.C.), New York Medical College, Valhalla; Laboratorul de Gerontologie Experimentală (C.P.-F., R.d.C.), Institutul Național de Îmbătrânire, Institutele Naționale de Sănătate, Baltimore, MD; și Laboratorul de biologie celulară (C.P.-F.), Universitatea din Córdoba, Spania.

Abstract

Această revizuire se concentrează pe dovezile emergente că atenuarea producției de specii reactive de oxigen și inhibarea căilor inflamatorii joacă un rol central în efectele cardiovasculare antiaging ale restricției calorice. Se pune un accent deosebit pe rolul potențial al sistemului redox de membrană plasmatică în căile induse de restricția calorică, responsabile pentru detectarea stresului oxidativ și creșterea rezistenței la stres oxidativ celular. Propunem că restricția calorică crește biodisponibilitatea NO, scade generarea de specii de oxigen reactiv vascular, activează calea elementului de răspuns Nrf2/antioxidant, inducând sisteme de detoxifiere a speciilor reactive de oxigen, exercită efecte antiinflamatorii și, prin urmare, suprimă inițierea/progresia bolilor vasculare care însoțesc îmbătrânire.

Stresul oxidativ, îmbătrânirea și membrana plasmatică

Mitocondriile sunt principala sursă de producție de ATP. În timpul fosforilării oxidative mitocondriale, se produc specii reactive de oxigen (ROS). ROS sunt asociate cu deteriorarea ADN-ului, lipidelor și proteinelor. 14-16 Patologia îmbătrânirii și a bolilor legate de vârstă implică stresul oxidativ ca etapă timpurie a dezvoltării sale, 17-19 confirmat de o scădere a apărării antioxidante și o creștere a daunelor oxidative. 20,21 Îmbătrânirea este, de asemenea, asociată cu modificări ale nivelurilor de capacitate antioxidantă și daune oxidative, ducând aparent la afectarea mitocondrială. Aceste modificări au fost cuplate cu creșterea deteriorării oxidative a ADN-ului, 22-25 lipide, 26,27 și proteine. 23,28-30 Acumularea mutațiilor ADN-ului mitocondrial, identificate în mod obișnuit în bolile legate de vârstă, induc tulburări ale complexelor mitocondriale, 31-33, inclusiv activitatea complexului mitocondrial III în inima îmbătrânită. 34 Funcția mitocondrială afectată determină o scurtare a alimentării cu ATP, rezultând în inducerea unor probleme suplimentare în căile biochimice. 31

Teoria radicalilor liberi a îmbătrânirii 35.36 a generat un interes considerabil cu privire la căutarea unor posibile baze biochimice ale proceselor de îmbătrânire. Multe studii anterioare au arătat că CR scade producția de ROS, minimizând astfel daunele oxidative. 37,38 Aceste studii au condus colectiv la ipoteza că CR prin reducerea stresului oxidativ extinde durata de viață. Membranele mitocondriale 39 și plasma 40 sunt situri de producție activă și abundentă de ROS și, prin urmare, prezintă un risc ridicat de deteriorare a ROS. Prin urmare, rezultă că un mecanism central pentru acțiunile CR poate implica modificări ale membranei care fie reduc producția de ROS, fie rezistă la deteriorarea oxidativă.

S-a propus că durata de viață este inversă legată de gradul de nesaturare a fosfolipidelor de membrană 41.42 și că elucidarea acestei relații poate oferi informații despre mecanismul de extindere a duratei de viață cu CR. 43 Modularea susceptibilității membranei la peroxidare, totuși, poate fi prea simplistă pentru a explica procesele de îmbătrânire, deoarece această ipoteză, în cea mai mare parte, nu ia în considerare alte procese asociate membranei. Astfel de procese includ modificări ale semnalizării celulare, scurgeri de protoni (și alți ioni), producția de ROS, inducerea apoptozei, menținerea sistemelor antioxidante. 46–49 Modificările induse de membrană în oricare dintre aceste procese ar putea avea consecințe majore care influențează stresul oxidativ și durata de viață.

CR crește coenzima Q - Reductaze dependente în membranele plasmatice in vivo și in vitro

Coenzima (Co) Q contribuie la stabilizarea membranelor plasmatice, regenerează antioxidanți precum ascorbat și α-tocoferol și reglează calea apoptozei dependente de ceramidă indusă extracelular. 49.50 NAD (P) Reductazele dependente de H acționează la nivelul membranei plasmatice pentru a regenera CoQH2, contribuind la menținerea proprietăților sale antioxidante. În ansamblu, atât CoQ, cât și reductazele sale (Figura 1) constituie un sistem redox antioxidant cu membrană transplasmatică responsabil pentru funcțiile descrise mai sus. 51-53

stau

figura 1. O diagramă a sistemului redox cu membrană plasmatică. Ciclul redox este afișat în albastru. CoQ indică forma oxidată a coenzimei Q; CoQ · -, radical semiquinonă; CoQH2, formă redusă a coenzimei Q; NQO1, NADH-chinonă oxidoreductază. Modificat din Hyun și colab. 46

CR induce nivelurile de proteine ​​SIRT1 in vivo și in vitro

SIRT1 este distribuit în toate țesuturile mamiferelor studiate și modulează homeostazia celulară și tisulară, interacționând cu proteinele și factorii metabolici și de răspuns la stres. Dovezile sugerează că SIRT1 reglează metabolismul energetic, semnalizarea endocrină și unele răspunsuri la stres. 83 SIRT1 este, de asemenea, inductibil de o mare varietate de semnale, ca răspuns la CR 79 sau post, 84 sugerând un rol larg în fiziologia mamiferelor. Devine clar că sirtuinele sunt reglementate de stres și starea nutrițională la drojdie, viermi, muște și mamifere. 70,79,86,87 Căile metabolismului endocrin și energetic coordonează dezvoltarea organismului și fiziologia și sunt intrinseci patologiilor precum cancerul, neurodegenerarea și diabetul. Aceste sisteme răspund la o varietate de semnale externe, la fel de diverse ca mediul, stresul și nutrienții. Sir2 reglează, în moduri opuse, atât durata de viață replicativă 88, cât și cea cronologică 89 în drojdie. Copii suplimentare ale genelor sirtuinei extind durata de viață a organismelor multicelulare, cum ar fi viermii, muștele și peștii. 86,90,91 În principiu, înțelegerea modului în care aceste căi răspund la factorii de mediu și nutriționali ne-ar putea permite să dezvoltăm terapii de succes.

SIRT1 reglează mai mulți factori de transcripție care reglează răspunsurile la stres, metabolismul energetic și semnalizarea endocrină, inclusiv receptorul activat cu proliferatorul peroxizomului (PPAR) γ, coactivatorul PPARγ 1 (PGC1) -α, factorii de transcripție a cutiei furcii (FOXOs), receptorul ficatului X), și p53. 92–98 Există date tot mai mari care susțin că SIRT1 reglează metabolismul energetic, semnalizarea endocrină și unele răspunsuri la stres. 83.99 Efectele biologice identificate pentru sirtuine au alimentat speculațiile că sirtuinele modulează procesele care afectează longevitatea, bolile legate de vârstă, diabetul și tumorigeneză. 100

Efectele vasoprotectoare ale CR

CR s-a dovedit a atenua aterogeneza la rozătoare. 108 Efectele cardiovasculare ale RC observate până acum sunt în concordanță cu opinia că CR poate conferi vasoprotecție la om, deși efectele RC asupra progresiei aterosclerozei și a compoziției plăcii la oamenii vârstnici sau primatele în vârstă 109 încă nu sunt bine documentate. În general, CR poate afecta sănătatea vasculară atât prin îmbunătățirea factorilor de risc sistemici pentru boala coronariană (de exemplu, nivelurile plasmatice de lipide și glucoză, tensiunea arterială), cât și prin modularea funcțiilor celulare și a expresiei genelor în celulele endoteliale și musculare netede care creează un mic mediu în peretele vascular, care nu favorizează aterogeneza (de exemplu, atenuarea producției de ROS, efecte antiinflamatorii).

CR îmbunătățește profilul factorului de risc cardiovascular

CR Crește biodisponibilitatea NO și îmbunătățește funcția endotelială

Figura 2. Dilatații ca răspuns la creșterea pasului în fluxul intraluminal (A) sau administrarea de acetilcolină (B) în arteriole musculare gracilis izolate, canulate, de ordinul I (diametru: ≈100 μm; presurizate la 80 mm Hg 74) de vârstă (24 de luni) vechi) Șobolanii F344 hrăniți cu o dietă standard (SD) sunt afectați, în comparație cu vasele tinere. CR pe tot parcursul vieții a păstrat atât funcția endotelială microvasculară, cât și cea macrovasculară. *P producția în aorta de șobolani F344 este prevenită de CR pe tot parcursul vieții. *P

Mecanismele prin care CR mărește biodisponibilitatea NO îmbunătățind funcția endotelială la rozătoarele în vârstă includ probabil reglarea în sus a eNOS (Figura 2C și 2D). Deși mediatorii în amonte ai efectelor vasculare ale CR nu sunt bine înțelese, există date care sugerează că CR poate regla atât activitatea eNOS cât și expresia prin activarea SIRT1. Un studiu interesant a raportat recent că SIRT1 și eNOS se colocalizează în celulele endoteliale și că SIRT1 deacetilează eNOS, stimulând activitatea eNOS și crescând oxidul nitric endotelial. 123 Mai mult, CR la șoareci duce la deacetilarea eNOS, 123 în timp ce supraexprimarea SIRT1 sau activatorii SIRT1 s-au dovedit a induce expresia eNOS în celulele endoteliale. 124 Sunt necesare cu siguranță studii suplimentare pentru a elucida dacă activarea SIRT1 are ca rezultat creșterea biodisponibilității NO îmbunătățirea funcției endoteliale la persoanele CR în vârstă.

CR poate atenua inflamația vasculară la îmbătrânire

CR atenuează stresul oxidativ în vasculatură

Nrf2: A Novel Pathway for Vasoprotection

Concluzii și perspective

Original primit la 20 noiembrie 2007; revizuire primită pe 9 ianuarie 2008; acceptat la 15 ianuarie 2008.