Abstract

Nu există un tratament cunoscut pentru ficatul gras, o cauză omniprezentă a bolilor hepatice cronice. Cu toate acestea, deoarece este asociat cu hiperinsulinemie și rezistență la insulină, agenții sensibilizatori la insulină pot fi benefici. Pentru a evalua această posibilitate, șoarecii ob/ob rezistenți la insulină cu ficat gras au fost tratați cu metformină, un agent care îmbunătățește rezistența la insulină hepatică. Metformina a îmbunătățit boala ficatului gras, inversând hepatomegalia, steatoza și anomaliile aminotransferazei. Mecanismul terapeutic implică probabil expresia hepatică inhibată a factorului de necroză tumorală (TNF) α și factorii inductibili TNF care promovează acumularea de lipide hepatice și epuizarea ATP. Aceste descoperiri sugerează un mecanism de acțiune pentru metformină și identifică ținte terapeutice noi în stările rezistente la insulină.

Opțiuni de acces

Abonați-vă la Jurnal

Obțineți acces complet la jurnal timp de 1 an

doar 4,60 EUR pe număr

Toate prețurile sunt prețuri NET.
TVA va fi adăugat mai târziu în casă.

Închiriați sau cumpărați articol

Obțineți acces limitat la timp sau la articol complet pe ReadCube.

Toate prețurile sunt prețuri NET.

șoarecii

Referințe

el-Hassan, A.Y., Ibrahim, E.M., al-Mulhim, F.A., Nabhan, A.A. & Chammas, M.Y. Infiltrarea grasă a ficatului: analiza prevalenței, a constatărilor radiologice și clinice. Fr. J. Radiol. 65, 774–778 (1992).

Bellentani, S. și colab. Prevalența bolilor hepatice cronice la populația generală din nordul Italiei: Studiul Dionysis. Hepatologie 20, 1442–1449 (1994).

Marchesini, G. și colab. Asocierea bolii hepatice grase nealcoolice cu rezistența la insulină. A.m. J. Med. 107, 450–455 (1999).

Sheth, S.G., Gordon, F.D. & Chopar, S. Steatohepatită nealcoolică. Ann. Intern. Med. 126, 137-145 (1997).

Matteoni, C., Younossi, Z.M. & McCullough, A. Boala hepatică grasă nealcoolică: un spectru de severitate clinică patologică. Gastroenterologie 116, 1413–1419 (1999).

Marceau, P. și colab. Patologia ficatului și sindromul metabolic X la obezitate severă. J Clin. Endocrinol. Metab. 84, 1513–1517 (1999).

Yang, S.Q., Lin, H.Z., Lane, M.D., Clemens, M. & Diehl, A.M. Obezitatea crește sensibilitatea leziunilor hepatice ale endotoxinei: implicații pentru patogeneza steatohepatitei. Proc. Natl. Acad. Știință. Statele Unite ale Americii 94, 2557–2562 (1997).

Kushi, A. și colab. Obezitatea și hiperinsulinemia ușoară întâlnite la șoarecii cu deficit de receptor neuropeptidic Y-U1. Proc. Natl. Acad. Sci SUA 95, 15659–15664 (1998).

Shimomura, I. și colab. Rezistența la insulină și diabetul zaharat la șoarecii transgenici care exprimă SREBP-1c nuclear în țesutul adipos: model pentru lipodistrofia congenitală generalizată. Gene Dev. 12, 3182-3194 (1998).

DeFronzo, R.A., Barzilai, N. & Simonson, D.C. Mecanismul acțiunii metforminei la subiecții diabetici obezi și slabi non-dependenți de insulină. J. Clin. Endocrinol. Metab. 73, 1294-1301 (1991).

Stumvoll, M., Nurjhan, N., Perriello, G., Dailey, G. & Gerich, J.E. Efectele metabolice ale metforminei în diabetul zaharat non-insulino-dependent. N. Engl. J. Med. 333, 550–554 (1995).

Cusi, K., Consoli, A. & DeFronzo, R.A. Efectele metabolice ale metforminei asupra metabolismului glucozei și lactatului în diabetul zaharat noninsulin-dependent. J. Clin. Endocrinol. Metab. 81, 4059–4067 (1996).

Wiernsperger, N.F. & Bailey, C.J. Efectul anti-hiperglicemic al metforminei. Droguri 58, 31-39 (1999).

Meglasson, M.D. și colab. Acțiuni antihiperglicemice ale acizilor guanidenoalcanoici: acidul 3-guanidinopropionic ameliorează hiperglicemia la șoarecii diabetici KKAy și C57BL-6J ob/ob și crește dispariția glucozei la maimuțele resus. J. Pharmacol. Exp. Ther. 266, 1454–1462 (1993).

Uysal, K.T., Wiesbrock, S.M., Marino, M.W. & Hotamisligil, G.S. Protecția împotriva rezistenței la insulină indusă de obezitate la șoareci fără funcție TNFα. Natură 389, 610–614 (1997).

Campfield, L.A., Smith, F.J. & Burn, P. Calea proteinei OB (leptina) - o legătură între masa țesutului adipos și rețelele neuronale centrale. Horm. Metab. Rez. 28, 619–632 (1996).

Rouru, J., Pesonen, V. și Koulu, M. Tratamentul subcronic cu metformină produce efect anorectic și reduce hiperinsulinemia la șobolanii Zucker obezi genetic. Life Science. 50, 1813–1820 (1992).

Paolisso, G. și colab. Efectul metforminei asupra consumului de alimente la subiecții obezi. Euro. J. Clin. Investi. 28, 441–446 (1998).

Shulman, G.I. Mecanisme celulare de rezistență la insulină la om. A.m. J. Cardiol. 84, 3J– 10J (1999).

Holleneck, C.B., Johnston, P., Varastech, B.B., Chen, Y.D. & Reaven, G.M. Efectele metforminei asupra metabolismului glucozei, insulinei și lipidelor la pacienții cu hipertrigliceridemie ușoară și diabet non-insulino-dependent de criteriile testului de toleranță la glucoză. Diabet Metab. 17, 483–489 (1991).

Huupponen, R., Pyykko, K., Koulu, M. și Rouru, J. Metformin și activitate glicogen sintetică hepatică la șobolani obezi Zucker. Rez. Comun. Chem. Pathol. Farmacol. 79, 219–227 (1993).

Ricquier, D. Țesutul adipos maro neonatal, UCP-1 și noile proteine ​​de decuplare. Biochimie. Soc. Trans. 26, 120-123 (1998).

Solomon, S.S., Mishra, S.K., Cwik, C., Ryanna, B. & Postlethwaite, A.E. Pioglitazona și metformina inversează rezistența la insulină indusă de factorul de necroză tumorală-alfa din celulele hepatice. Horm. Metab. Rez. 29, 379–382 (1997).

Cortez-Pinto, H. și colab. Lipopolizaharida bacteriană induce proteina de decuplare-2 în hepatocite printr-un mecanism alfa-dependent al factorului de necroză tumorală. Biochimie. Biofizi. Rez. Comun. 251, 313–319 (1998).

Lawler, J.F., Yin, M., Diehl, A.M., Roberts, E. & Chatterjee, S. Factorul de necroză tumorală-alfa stimulează maturarea elementului de reglare a sterolului care leagă proteina-1 prin acțiunile sfingomileinazei neutre. J. Biol. Chem. 273, 5053–5059 (1998).

Chavin, K. și colab. Obezitatea induce exprimarea proteinei 2 de decuplare în hepatocite și favorizează epuizarea ficatului ATP. J. Biol. Chem. 274, 5692-5700 (1999).

Zaibi, M.D. și colab. Metformina induce o creștere specifică agonistului în producția de albumină de către hepatocitele primare de șobolan cultivate. Biochimie. Farmacol. 50, 775–780 (1995).

Shimomura, I., Bashmakow, Y. și Horton, J.D. Niveluri nucleare crescute de SREBP-1c asociate cu ficatul gras la două modele de șoareci de diabet zaharat. J. Biol. Chem. 274, 30028-30032 (1999).

Perriello, G. și colab. Acțiuni anti hiperglicemice acute ale metforminei în NIDDM. Dovezi pentru suprimarea oxidării lipidelor și a producției hepatice de glucoză. Diabet 43, 920–928 ​​(1994).

Purrello, F. și colab. Metformina îmbunătățește anumite acțiuni ale insulinei în celulele de hepatom de șobolan cultivate. Diabetologie 31, 385–389 (1988).

Melin, B. și colab. Efect dublu al metforminei în hepatocitele de șobolan cultivate: potențarea acțiunii insulinei și prevenirea rezistenței induse de insulină. Metabolism 39, 1089–1095 (1990).

Hotamisligil, G.S. și colab. Inhibarea mediată de IRS-1 a activității tirozin kinazei receptorilor de insulină în rezistența la insulină indusă de TNF-alfa și obezitate. Ştiinţă 271, 665–668 (1996).

McClain, C.J., Hill, D.B., Schmidt, J. & Diehl, A.M. Citokine și boli hepatice alcoolice. Semin. Liv. Dis. 13, 170–182 (1993).

Yin, M. și colab. Rolul esențial al factorului alfa de necroză tumorală în leziunile hepatice induse de alcool la șoareci. Gastroenterologie 117, 942-952 (1999).

Shimomura, E., Bashmakov, Y. și Horton, J.D. Leptina inversează rezistența la insulină și diabetul zaharat la șoareci cu lipodistrofie congenitală. J. Biol. Chem. 274, 30028-30032 (1999).

Cortez-Pinto, H., Lin, H.Z., Yang, S.Q., Odwin da Costa, S. & Diehl, A.M. Lipidele reglează expresia proteinei-2 de decuplare în hepatocitele de șobolan. Gastroenterologie 116, 1184–1193 (1999).

Ni, N. și Yager, J. Efectele co-mitogene ale estrogenilor asupra sintezei ADN induse de diverși factori de creștere în hepatocitele feminine cultivate. Hepatologie 19, 182–190 (1994).

Diehl, A.M. și colab. Factorul de necroză tumorală induce c-jun în timpul răspunsului regenerativ la leziuni hepatice. A.m. J. Fiziol. 267, G552 - G561 (1994).

Pizer, E.S. și colab. Malonil-coenzima A este un potențial mediator al citotoxicității indusă de inhibarea acidului gras sintază în celulele cancerului de sân uman și xenogrefele. Cancer Res. 60, 213-218 (2000).

Chomczynski, P., Sacchi, N. Metoda cu o singură etapă de izolare a ARN-ului cu acid de extracție guanidină tiocianat-fenol-cloroform. Anal. Biochimie. 162, 156–161 (1987).