Abstract

Tulburările metabolice se caracterizează prin incapacitatea de a utiliza și/sau stoca corect energia. Se crede că poverile bolilor metabolice, cum ar fi obezitatea sau diabetul, apar printr-o interacțiune complexă între predispoziția genetică și epigenetică, mediu și nutriție. Prin urmare, înțelegerea mecanismelor moleculare pentru debutul bolilor metabolice va oferi noi perspective pentru prevenire și tratament. Există o îngrijorare tot mai mare cu privire la dereglarea micro-ARN-urilor (miARN) în bolile metabolice. MiARN-urile sunt molecule scurte de ARN necodificatoare care reprimă post-transcripțional expresia genelor prin legarea la regiunile netraduse și codificarea secvențelor ARNm țintă. Această revizuire își propune să furnizeze date recente cu privire la implicarea potențială a miARN în bolile metabolice, în special obezitatea și diabetul de tip 2.

obezitate

1. Introducere

Interesant este că s-au descoperit recent că mai mulți miARN reglează biologia țesutului adipos (dezvoltare și metabolism), secreția și acțiunea insulinei și, prin urmare, dezechilibrul lor poate juca un rol în dezvoltarea obezității și a complicațiilor metabolice aferente [16,17,18]. De exemplu, miR-14, miR-278 și let-7 sunt implicate în metabolismul lipidelor și glucozei [19,20]. Deși miARN-urile sunt implicate în mai multe boli, în scopul acestei revizuiri, ne-am concentrat atenția asupra funcțiilor miARN-urilor în două aspecte ale bolilor metabolice, adică obezitatea și diabetul de tip 2 (T2D). Bazele de date PubMed și Web of Science au fost utilizate pentru a căuta literatura publicată relevantă în domeniul miARN și tulburări metabolice. Câteva cuvinte cheie utilizate au fost: micro-ARN, diabet, obezitate, inflamație, pancreas, țesut adipos, insulină, leptină, adipogeneză, sindrom metabolic.

2. MiARN și boli metabolice

2.1. MiARN-urile, obezitatea și complicațiile sale metabolice

Obezitatea și supraponderalitatea sunt două boli foarte frecvente în societățile noastre moderne. Potrivit Organizației Mondiale a Sănătății (fișa informativă nr. 311), ratele mondiale de obezitate, măsurate prin indicele de masă corporală (IMC), s-au dublat aproape din 1980. În 2008, 35% dintre adulți erau supraponderali și 11% erau obezi. Peste 40 de milioane de copii cu vârsta sub cinci ani erau supraponderali în 2011. Deși acest fenomen este bine cunoscut în Statele Unite, cu o rată a obezității la adulți de 35%, supraponderalitatea și obezitatea se extind masiv în alte țări industrializate și în curs de dezvoltare [21] . Răspândirea obezității este, de asemenea, asociată cu o problemă reală de sănătate publică din cauza costurilor și efectelor sale asupra sănătății. Într-adevăr, excesul de greutate corporală crește probabilitatea apariției diferitelor boli metabolice, cum ar fi bolile de inimă, T2D, dislipidemia, osteoartrita și anumite tipuri de cancer [22].

Controlul homeostaziei energetice este reglat fin de mecanisme endocrine și neuronale care cooperează pentru a menține echilibrul dintre aportul caloric și cheltuielile de energie [30,31]. În acest sens, sistemul nervos central (SNC) monitorizează continuu modificările parametrilor metabolici (de exemplu, nivelurile de glucoză din sânge sau acizi grași liberi) sau hormoni (insulină, leptină și grelină) și provoacă răspunsuri adaptative, cum ar fi reglarea aportului alimentar sau modularea sistemului nervos autonom [30,31]. În special, leptina este un hormon derivat din adipoză, care este crucial pentru menținerea atât a greutății corporale normale, cât și a sensibilității la insulină, acționând în diferitele nuclee ale hipotalamusului ca nuclee arcuate sau ventromediale [32,33,34]. În plus, obezitatea este asociată cu inflamația țesutului adipos. Producția de citokine inflamatorii poate interfera cu semnalizarea insulinei și poate contribui apoi la T2D, precum și la multe alte boli legate de obezitate [35,36]. În acest context, funcția endocrină a țesutului adipos este crucială pentru menținerea unei greutăți normale și reglarea homeostaziei energetice. Ulterior, nu este neașteptat ca miARN-urile să fie un nou strat de reglare a diferitelor funcții ale țesutului adipos în obezitate [37].

Multe ARNm sunt reglementate diferențial în țesutul adipos alb al subiecților obezi comparativ cu persoanele umane non-obeze [38,39,40,41]. Țesutul adipos din zona viscerală este mai important pentru aspectele metabolice decât țesutul subcutanat [42]. În acest context, analiza profilării a arătat că numeroase miARN sunt exprimate diferit în țesutul adipos alb subcutanat și visceral [43]. La om, mai multe studii au ilustrat o corelație între expresia miARN în țesutul adipos și diferiți parametri metabolici (IMC, adipogeneză, glicemie, leptinemie) [38,44]. În conformitate cu această observație, Heneghan și colab. a descoperit că expresia miR-17-5p și miR-132 diferă semnificativ între grăsimea omentală obeză și cea neobeză [45]. Interesant este faptul că expresia acestor doi miARN în grăsimea omentală și sângele de la pacienții obezi s-a corelat semnificativ cu hemoglobina glicozilată, leptina, indicele de masă corporală și glicemia în repaus alimentar [45]. O creștere a expresiei miR-21 a fost găsită în țesutul adipos alb (WAT) al oamenilor obezi comparativ cu martorii slabi și a fost corelată pozitiv cu IMC [46].

MiARN-urile endogene produse în adipocite au fost bine caracterizate. Cu toate acestea, recent, a existat un număr tot mai mare de miARN exogeni în diferite fluide biologice, cum ar fi plasma, serul, urina și saliva [55,56]. Multe dintre aceste miARN-uri pe bază de lichide sunt prezente în vezicule extracelulare mici, numite exosomi, care sunt secretate de diferite tipuri de celule, inclusiv celule adipoase. Țesutul adipos poate elibera miARN-uri exosomale care pot acționa ca molecule de semnalizare [57] (Figura 1). În contextul obezității, șoarecii DIO sau ob/ob au eliberat mai mulți exosomi decât șoarecii martor [58]. Prin acest mecanism, țesutul adipos poate modula expresia genelor situate în alte organe metabolice (Figura 1). De exemplu, grupul lui R. Kahn a demonstrat frumos că miARN-urile exosomale eliberate din țesutul adipos au afectat expresia hepatică a factorului de creștere a fibroblastilor 21 (FGF-21) implicat în homeostazia glucozei [59]. În total, aceste studii diferite sugerează că miARN-urile pot fi utilizate ca biomarkeri în contextul bolilor metabolice, dar ar putea fi, de asemenea, vizate pentru abordări farmaceutice.