Terapia nouă testează dacă bacteriile protectoare pot diminua răspunsurile imune dăunătoare la alimente

cheia

"data-newsletterpromo_article-image =" https://static.scientificamerican.com/sciam/cache/file/CF54EB21-65FD-4978-9EEF80245C772996_source.jpg "data-newsletterpromo_article-button-text = butonul" Înscrieți-vă "data-newsletter -link = "https://www.scientificamerican.com/page/newsletter-sign-up/?origincode=2018_sciam_ArticlePromo_NewsletterSignUp" name = "articleBody" itemprop = "articleBody">

În copilărie, Cathryn Nagler a izbucnit în stupi când a mâncat ouă. Ea a reacționat la penicilină. Lucrând în laboratoare după facultate, a dezvoltat o alergie severă la șoareci care a cauzat respirație șuierătoare, umflături și probleme de respirație - aterizând-o de două ori în camera de urgență.

Astăzi, Nagler este imunolog la Universitatea din Chicago și ajută la deschiderea unui domeniu de cercetare emergent: studierea modului în care bacteriile din intestin pot fi valorificate pentru a ajuta persoanele cu alergii alimentare.

Nu a fost o experiență personală cu alergii care i-a inspirat interesul. Mai degrabă, a fost o observație ciudată pe care a făcut-o ca doctorand în anii 1980. Ea studia șoarecii ale căror sisteme imunitare se împotmolesc și atacă proteina colagenului din articulațiile lor, provocând artrită severă. Oamenii de știință ar putea declanșa boala administrând o lovitură de colagen sub piele. Dar, curios, când Nagler a hrănit ulterior creaturile cu colagen folosind un tub care le-a șerpuit în stomac, a avut efectul opus: Șoarecii s-au îmbunătățit.

De câteva decenii, acest concept, numit imunoterapie orală, a intrat în uz ca tratament pentru alergiile alimentare, care afectează aproximativ 32 de milioane de persoane din Statele Unite, inclusiv aproximativ doi școlari pe clasă. În ultimii zece ani aproximativ, unii alergologi au început să trateze pacienții cu alergii alimentare cu doze mici și regulate de alimente care ofensează (sau produse fabricate din acesta) pentru a calma răspunsurile alergice. Abordarea va crește în popularitate odată cu aprobarea în ianuarie a unei versiuni standardizate - un set de capsule zilnice pentru tratarea alergiilor la arahide - de către Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente.

Dar imunoterapia orală are dezavantaje. Regimul poate fi nervos, deoarece implică consumul zilnic de alimente care ar putea ucide. Nu funcționează pentru toată lumea și face puțin pentru a remedia boala de bază. Succesul înseamnă în principal obținerea abilității de a mânca în siguranță mai multe alune, de exemplu, mai degrabă decât de a reacționa la un fir de făină de arahide.

Pentru unele familii, acest câștig modest modifică viața. Totuși, este precar: pacienții trebuie să consume câte ceva de mâncare în fiecare zi, sau de câteva ori pe săptămână, pentru restul vieții - sau ar putea pierde protecția.

Așadar, Nagler și alți câțiva cercetători lucrează pentru a găsi modalități de a trata mai ușor și mai durabil alergiile alimentare. Aceștia vizează ceea ce cred ei că este o cauză principală - dezechilibre în comunitatea bacteriilor benefice sau microbiom, care trăiește în curajul nostru - în speranța de a reseta sistemul imunitar.

Producerea unui tratament bazat pe microbiomi va fi o provocare, cu multe detalii de rezolvat, cum ar fi microbii pe care să îi furnizăm și cum să le livrăm cel mai bine. Dar abordarea prinde avânt. Anul trecut, echipa Nagler și un alt grup din Boston au raportat un pas important înainte: au prevenit răspunsurile alergice severe la șoarecii predispuși la alergie prin furnizarea de microbi intestinali de la copiii sănătoși, non-alergici umani. „Datele sunt solide și sunt foarte încurajatoare”, spune alergologul pediatric Jaclyn Bjelac de la Cleveland Clinic.

Și în martie, oamenii de știință au raportat că au găsit cantități mari de anticorpi împotriva alergenilor la arahide în stomac și intestinul pacienților alergici, susținând în continuare ideea că tractul gastro-intestinal este un punct fierbinte pentru reglarea și tratamentul alergiilor alimentare. Deja, companiile testează mai multe strategii.

De mult timp a fost un puzzle de ce o persoană tolerează o mâncare în timp ce alta este alergică, dar, așa cum este subliniat într-un articol pe care l-a coautor în Revista anuală de imunologie, Nagler este convinsă că microbiomul este cheia.

Nașterea unei ipoteze

La patru ani după ce și-a terminat activitatea de absolvent, Nagler a început să conducă un laborator la Harvard Medical School. Pe atunci studiază boala inflamatorie a intestinului, nu alergiile alimentare. Dar, deoarece cercetările din anii 1990 au arătat că boala inflamatorie a intestinului a fost cauzată în primul rând de reacțiile imune împotriva bacteriilor intestinale, ea și-a îndreptat atenția asupra microbiomului.

Apoi, în 2000, a dat peste o publicație interesantă. Acesta a descris un model de șoarece pentru alergia la arahide care imită simptomele cheie experimentate de oameni. Șoarecii se scarpină neîncetat. Ochii și gura lor se umflă. Unii se luptă să respire - un răspuns alergic care pune viața în pericol, numit anafilaxie.

Credit: Getty Images

Toate acestea se întâmplă după ce cercetătorii hrănesc șoarecii cu pulbere de arahide. „Asta mi-a atras atenția”, spune Nagler. A fost contrar constatărilor sale anterioare cu șoareci artritici, unde hrănirea colagenului a calmat reacția imună. De ce diferența?

Șoarecii alergici la arahide, a arătat un alt raport, au avut o eroare genetică care dăunează unui receptor numit TLR4 care se află în membranele celulelor imune și recunoaște microbii. Se părea că șoarecilor alergici la arahide nu le-a fost vorba normală care are loc între microbii intestinali și celulele imune.

„Acesta a fost momentul meu cu becul”, spune Nagler. Poate că miliarde de microbi care trăiesc în noi suprimă răspunsurile imune la alimente prin stimularea receptorului TLR4. Și poate că perturbările din acel microbiom abundent modifică supresia și provoacă o creștere a alergiilor.

Ideea se plasează în tendințe istorice. Pe măsură ce societățile s-au modernizat, oamenii s-au mutat în zonele urbane, au avut mai mulți copii prin operație cezariană, au luat mai multe antibiotice și au mâncat mai multe alimente procesate, cu conținut scăzut de fibre - toate acestea agitând microbiomii. Momentul acestor schimbări ale stilului de viață este paralel cu creșterea observată a alimentelor și a altor tipuri de alergii, a căror creștere abruptă de-a lungul unei generații indică o cauză de mediu.

În 2004, Nagler și colegii ei de muncă au publicat un raport care arată că arahidele au provocat anafilaxie numai la șoareci cu receptor TLR4 mutat, nu la tulpini înrudite genetic cu TLR4 normal. Diferența a dispărut atunci când oamenii de știință au eliminat populațiile de bacterii intestinale cu antibiotice. Apoi, chiar și șoarecii normali au devenit susceptibili la alergiile alimentare, ceea ce înseamnă că bacteriile se află în centrul protecției.

Laboratorul Nagler a lucrat de atunci pentru a identifica ce bacterii sunt utile și pentru a înțelege modul în care reglează răspunsurile alergice.

Efecte timpurii

În munca lor, echipa lui Nagler s-a concentrat pe Clostridia și Bacteroides - două grupuri majore de bacterii din intestinul uman. Lucrând cu șoareci crescuți într-un mediu fără germeni și, prin urmare, fără niciun microbiom, echipa a constatat că Clostridia, dar nu Bacteroides, a împiedicat răspunsurile alergice la alimente atunci când a fost introdus în tripa șoarecilor curat.

Există o explicație potențială: șoarecii colonizați cu bacterii Clostridia au mai multe celule T reglatoare, un tip de celulă care diminuează răspunsurile imune. Șoarecii Clostridia au produs, de asemenea, o moleculă numită IL-22, care întărește mucoasa intestinală. O nouă teorie a început să apară: dacă lipsesc microbii de protecție, bariera intestinului slăbește, permițând proteinelor alimentare să se infiltreze în sânge și să declanșeze potențial răspunsuri alergice.

Acest raționament se bazează bine pe observația curioasă că alergenii alimentari de top (anumite proteine ​​găsite în lapte, ouă, arahide, nuci, soia, grâu, pește și crustacee) au puțină asemănare biochimică între ele. Ceea ce au în comun este capacitatea de a rămâne intacte în tractul digestiv, care rupe în mod normal alimentele în bucăți mici pe care corpul le absoarbe ca nutrienți. „Asta pare să fie ceea ce face ca arahide să devină campion - capacitatea sa de a rezista degradării în intestin”, spune Nagler.

Studiile au consolidat în continuare legătura dintre bacteriile intestinale și alergiile la alimente și sugerează că impactul microbiomului se produce devreme în viață. Analizând fecalele copiilor sănătoși și ale celor cu alergii la ouă sau lapte, cercetătorii au arătat că sugarii alergici și nealergici aveau comunități diferite de bacterii intestinale.

Un alt studiu a urmărit 226 de copii cu alergie la lapte de la vârsta copilăriei până la vârsta de 8 ani. Oamenii de știință au descoperit că anumite bacterii, inclusiv Clostridia, s-au îmbogățit în probe de scaun de la sugarii de 3 până la 6 luni care au depășit în cele din urmă alergia lor, comparativ cu cei care au rămas. alergic. Oamenii de știință nu au văzut aceeași diferență între aceste grupuri la copiii mai mari, sugerând că microbii de protecție împotriva alergiilor pot acționa doar la începutul vieții.

„Toate acestea indică conceptul de fereastră de oportunitate în ceea ce privește prevenirea”, spune liderul studiului Supinda Bunyavanich, alergolog pediatru la Școala de Medicină Icahn din Muntele Sinai din New York City.

Dovezi cauzale

Încă de la naștere, sistemul nostru imunitar este școlarizat în alegeri de viață sau de moarte. Ei învață să omoare germenii, tumorile și celulele pe moarte. Mult mai mult în împrejurimile lor trebuie să învețe să lase în pace - fibrele nervoase, țesutul osos, proteinele din lapte și fursecurile consumate la gustare. Studiile la șoareci publicate în 2019 de laboratorul Nagler și de o altă echipă susțin convingător că microbii intestinali cultivă această luare a deciziilor imune critice.

Într-unul dintre studii, Nagler și colegii săi au colectat bacteriile intestinale din fecalele bebelușilor sănătoși și alergici la lapte și au introdus acele colecții de microbi în tractul digestiv al șoarecilor fără germeni. Au descoperit că bacteriile intestinale de la bebelușii sănătoși protejau șoarecii împotriva răspunsurilor alergice la lapte, în timp ce microbii de la sugari alergici nu.

Folosind tehnici matematice și de informatică pentru a analiza rezultatele, echipa a identificat tulpini bacteriene prezente la copii sănătoși, dar nu alergici. De asemenea, au examinat activitatea genelor în celulele care căptușesc intestinele - anumite tipare genetice sunt caracteristice unei bariere intestinale sănătoase - și au căutat microbi a căror prezență sa corelat cu o barieră sănătoasă.

O specie de Clostridia, Anaerostipes caccae, a ieșit din ambele analize. Când oamenii de știință au transferat A. caccae singur în șoareci fără germeni, părea să imite protecția oferită de un microbiom complet sănătos.

Cealaltă echipă, condusă de Rima Rachid și Talal Chatila la Boston Children's Hospital, a adoptat o abordare similară folosind șoareci hiper-alergici, constatând că variabila subdoligranulă a unei singure specii și un set de specii de Clostridia au împiedicat răspunsurile alergice. Celulele T de reglementare au fost cheia răspunsului și au fost stimulate în acțiune de către microbi.

Aceste studii și alte studii arată în mod clar că microbiomul este important pentru prevenirea alergiilor alimentare și inducerea toleranței, spune Carina Venter, dietetician la Universitatea din Colorado din Denver, care studiază legăturile dintre dieta maternă în timpul sarcinii, microbiomii sugarilor și riscul de eczemă. și alergii. Dar, spune ea, „cum ar trebui să arate microbiomul în termeni de diversitate și în ceea ce privește tulpinile specifice, pur și simplu nu știm”.

Încercări și întrebări

Multe necunoscute lasă un dilem pentru cercetătorii care speră să dezvolte tratamente mai bune pentru alergiile alimentare: Este mai bine să furnizați un microbiom complet sănătos sau să completați doar câțiva microbi utili? „Mă scărpin în cap în fiecare zi gândindu-mă la asta”, spune Rachid.

Conduce un studiu clinic pentru a testa prima posibilitate. În acest mic studiu, adulții cu alergii la arahide vor înghiți pastile care conțin o ardezie completă de bacterii intestinale de la donatori sănătoși, pre-examinați pentru siguranță de către banca de scaune nonprofit OpenBiome. Abordarea, cunoscută sub numele de transplant fecal, nu este aprobată de FDA, dar este utilizată din ce în ce mai mult pentru tratarea tulburărilor intestinale severe cu scopul de a remedia microbiomii bolnavi prin infuzarea celor sănătoși, echilibrați.

Sunt în curs și alte procese. Folosind tulpinile de protecție identificate de echipa din Boston, Pareto Bio din La Jolla, California, dezvoltă un produs microbian viu pentru tratarea alergiilor alimentare. O altă companie, Vedanta Biosciences din Cambridge, Massachusetts, dezvoltă o capsulă probiotică care conține un amestec de tulpini Clostridia selectate pentru capacitatea lor de a induce celule T reglatoare. Vedanta testează capsulele ca supliment la imunoterapia orală la adulții cu alergii la arahide.

O a treia companie, Prota Therapeutics din Melbourne, Australia, comercializează o strategie similară care combină imunoterapia orală cu arahide cu un probiotic - în cazul lor, o tulpină Lactobacillus prescrisă în mod obișnuit pentru probleme gastro-intestinale.

Administrarea microbiomilor întregi de la donatori nu este lipsită de risc: patru pacienți au fost spitalizați și unul a murit din cauza infecțiilor grave legate de transplantul de scaun. Deci, unii cercetători consideră că ar putea fi mai bine să folosiți specii definite cu precizie. Deși acest lucru riscă să slăbească beneficiul, „este mai puțin probabil să induci probleme neprevăzute”, spune Wayne Shreffler, care conduce centrul de alergii alimentare la Spitalul General Massachusetts din Boston și conduce studiul Vedanta.

Dar există o provocare împărtășită de toate abordările care modulează microbiomul: stabilirea de noi microbi atunci când cineva are deja un microbiom în loc, chiar și unul nesănătos. În mod tradițional, pacienții primesc antibiotice pentru a ajuta noile bacterii să se stabilească. Dar poate există o altă cale. Un start-up pe care Nagler l-a cofondat cu inginerul biomolecular al Universității din Chicago Jeff Hubbell - ClostraBio - dezvoltă o terapie care combină bacteriile vii cu un metabolit microbian cheie, butiratul.

Se știe că substanța chimică îmbunătățește funcția de barieră intestinală și poate avea și efecte antimicrobiene, care ar putea ajuta la crearea unei nișe pentru microbii adăugați. ClostraBio intenționează să lanseze primul său proces uman până în 2021, spune Nagler.

În următorii câțiva ani, cercetătorii vor afla mai multe despre valorificarea microbiomului pentru combaterea alergiilor alimentare. Nu va fi ușor. Genetică, dietă, expuneri la mediu: toate influențează riscul de alergie. „Este un mare puzzle”, spune Bunyavanich. Microbiomul este doar o parte din el - dar ea, Nagler și alții pariază că se va dovedi a fi unul mare.

Acest articol a apărut inițial în revista Knowable, un efort jurnalistic independent din revistele anuale. Înscrieți-vă la newsletter.