Multe linii de dovezi indică faptul că rezistența la insulină este o componentă cheie a sindromului metabolic, un grup de factori de risc cardiovascular care cuprind intoleranță la glucoză, dislipidemie, hipertensiune și obezitate (1). Rezistența la insulină are, de asemenea, o importanță centrală în patogeneza diabetului de tip 2, un alt factor major de risc pentru ateroscleroză (1). Cu toate acestea, mecanismele moleculare care preced dezvoltarea rezistenței la insulină sunt doar parțial înțelese. Având în vedere creșterea dramatică a incidenței obezității și diabetului la nivel mondial, este urgentă necesitatea identificării unor noi terapii care ar putea proteja oamenii de consecințele metabolice ale obezității și rezistenței la insulină.

mieloperoxidaza

Macrofagele, celulele T, celulele B, mastocitele și eozinofilele se acumulează în țesutul adipos al șoarecilor obezi. Fiecare dintre aceste celule imune pare să contribuie la dezvoltarea rezistenței la insulină în timpul obezității induse de dietă (2). Cu toate acestea, neutrofilele - cea mai abundentă celulă imună circulantă atât la șoareci, cât și la oameni - sunt, în general, primele celule care răspund la o provocare inflamatorie, deși rolul lor în rezistența la insulină a primit mult mai puțină atenție. Este de remarcat faptul că concentrațiile circulante de neutrofile cresc la șoarecii obezi (3). Mai mult, neutrofilele se acumulează în țesutul adipos murin după doar 3 zile de hrănire cu grăsime (4). Foarte important, studii recente au arătat că șoarecii hrăniți cu grăsime care sunt deficienți în neutrofile elastază prezintă mai puțină inflamație a țesutului adipos și sunt mai sensibili la insulină decât martorii hrăniți cu grăsime. Aceste observații sugerează că mediatorii inflamatori derivați din neutrofile ar putea promova dezvoltarea obezității și consecințele sale metabolice (5).

Cea mai abundentă proteină din neutrofilele umane este mieloperoxidaza (MPO). Folosind peroxid de hidrogen, această proteină hemo generează o gamă largă de intermediari reactivi (6), deși cel mai cunoscut produs al său este acidul hipocloros (HOCl). Acest intermediar puternic de clorurare este un produs unic al MPO la mamifere (7). Deoarece produce oxidanți microbicide precum HOCl, MPO a fost clasic considerat un efector imun înnăscut cu un rol cheie în mecanismele de apărare ale gazdei în timpul infecției acute (6,7). Cu toate acestea, speciile moleculare oxidante generate de MPO în timpul răspunsului inflamator pot fi nediscriminatorii deoarece pot reacționa cu moleculele gazdă, precum și cu agentul patogen (8). O țintă importantă poate fi lipoproteinele, care devin proaterogene când sunt modificate oxidativ de MPO (9).

În acest număr, Wang și colegii (10) confirmă constatările anterioare că infiltrarea țesutului adipos alb de către neutrofile este un eveniment precoce și persistent în dezvoltarea obezității induse de dietă (4,5). Prin urmare, ar putea fi necesare acțiuni neutrofile pentru hiperglicemia indusă de obezitate și rezistența la insulină. Obezitatea indusă de dietă a crescut atât infiltrarea neutrofilelor adipoase, cât și activitatea MPO în absența modificărilor proteinelor MPO. Aceste observații sugerează un mecanism nou pentru reglarea activității MPO în obezitate și justifică investigații suplimentare.

Wang și colab. (10) au demonstrat că șoarecii cu deficit de MPO erau rezistenți la obezitatea indusă de dietă și la rezistența la insulină. Șoarecii deficienți în MPO hrăniți cu grăsime au prezentat o temperatură corporală ridicată, concentrații crescute de proteine ​​de decuplare-1 și un consum mai mare de oxigen mitocondrial în țesutul adipos maro comparativ cu omologii lor de tip sălbatic hrăniți cu grăsime. Șoarecii cu deficit de MPO au prezentat, de asemenea, o semnalizare îmbunătățită a insulinei în țesutul adipos alb. Obezitatea redusă indusă de dietă a fost asociată cu o decuplare mai mare a adiposului brun, care ar trebui să ducă la pierderi mai mari de energie. Din nou, mecanismele de bază nu sunt clare, dar creșterea cheltuielilor de energie este probabil o componentă cheie a stării metabolice îmbunătățite.

Anchetatorii au întrebat apoi dacă HOCl - produsul acțiunii MPO - a afectat semnalizarea insulinei. Studiile in vitro ale adipocitelor 3T3-L1 au demonstrat că HOCl inhibă fosforilarea stimulată de insulină a receptorilor de insulină-β, a substratului receptorului de insulină-1 și Akt. HOCl a inhibat, de asemenea, legarea indusă de insulină a substratului receptorului de insulină-1 la P85, subunitatea reglatoare a fosfatidilinozitidei 3-kinazei, o enzimă cheie în timpul semnalizării insulinei. Important, un inhibitor nespecific al peroxidazei care a blocat activitatea MPO în neutrofile izolate a împiedicat rezistența la insulină indusă de dietă la șoarecii obezi de tip sălbatic. Luate împreună, aceste observații ridică posibilitatea incitantă ca MPO să contribuie major la dezvoltarea rezistenței la insulină și a bolilor metabolice induse de inflamație. Wang și colab. (10) propune ca grăsimea albă și brună să fie vizată pentru deteriorarea MPO și a neutrofilelor infiltrante (Fig. 1). Testarea acestei ipoteze în studiile viitoare va fi importantă.

Roluri potențiale ale MPO derivat din neutrofile în rezistența la insulină și obezitate. În acest număr, Wang și colegii (10) demonstrează că atunci când șoarecii consumă o dietă bogată în grăsimi bogată în calorii, neutrofilele se infiltrează în țesutul adipos alb și maro. După activarea prin mecanisme necunoscute, neutrofilele eliberează MPO, care folosește peroxid de hidrogen pentru a genera o gamă largă de intermediari oxidanți. Deteriorarea oxidativă a țintelor specifice promovează rezistența la insulină și afectează termogeneza, rezultând în scăderea cheltuielilor de energie, concentrații crescute de glucoză, creșterea în greutate și diabetul. Șoarecii deficienți în MPO sunt protejați de obezitatea indusă de dietă și rezistența la insulină, crescând posibilitatea ca inhibitorii selectivi ai MPO să poată preveni sau trata rezistența la insulină la oamenii obezi.

O întrebare cheie este dacă aceste observații într-un model de șoarece de obezitate indusă de dietă sunt relevante pentru oameni. Se știe că obezitatea umană și diabetul se asociază puternic cu leucocitoza (11-13). Mai mult, concentrațiile plasmatice crescute de MPO au fost puternic asociate cu inflamația și o varietate de alți factori de risc ai bolilor cardiovasculare într-un studiu al copiilor obezi prepubertali (14). De asemenea, MPO a fost implicat în patogeneza bolilor cardiovasculare umane prin mai multe mecanisme, inclusiv oxidarea lipoproteinelor (9) și dezvoltarea disfuncției endoteliale (15), acesta din urmă fiind un pas important important în ateroscleroză. Pierderea în greutate la subiecții obezi a scăzut numărul de neutrofile și monocite (4). Scăderea numărului de leucocite circulante s-a corelat cu sensibilitatea îmbunătățită la insulină. Colectiv, aceste observații sugerează că neutrofilele - și poate MPO - contribuie la rezistența la insulină și la bolile cardiovasculare asociate obezității.

Există un interes intens în dezvoltarea terapiilor care ar putea inhiba căile inflamatorii în obezitate pentru a preveni apariția rezistenței la insulină și a tulburărilor metabolice asociate acesteia. MPO poate fi ușor inhibat de inhibitori nespecifici ai peroxidazei (16), iar structura sa cristalină este remarcabil de similară cu cea a ciclooxigenazei (17), sugerând că ar putea fi vizată pentru inhibarea selectivă și specifică. Mai mult, inhibitorii nespecifici ai peroxidazei par a fi siguri din punct de vedere clinic și mai mulți sunt utilizați în prezent pentru tratarea hipertiroidismului (18). Important, deși șoarecii cu deficit de MPO sunt susceptibili la infecții bacteriene și fungice, oamenii nediabetici cu deficit de proteină hem nu par să fi afectat mecanismele de apărare ale gazdei sau să aibă un risc crescut de infecție (19). Luate împreună, aceste observații sugerează că inhibitorii selectivi ai MPO ar putea fi capabili să prevină sau să trateze rezistența la insulină la oamenii obezi. Mai mult, astfel de agenți ar putea fi utili și pentru scăderea riscului de boli cardiovasculare printr-o serie de alte mecanisme, inclusiv blocarea oxidării lipoproteinelor și păstrarea funcției endoteliale în circulația coronariană.

Pentru a înțelege mai bine țintele moleculare ale MPO și modul în care enzima mediază rezistența la insulină, confirmarea și extinderea acestor observații atât la modelele umane, cât și la cele animale sunt importante. Acest lucru este crucial deoarece, deși neutrofilele de la șoareci și cele umane exprimă concentrații mari de MPO, doar macrofagele umane exprimă enzima (8,20). Identificarea biomarkerilor de acțiune MPO este, de asemenea, critică, nu numai pentru a determina dacă concentrațiile crescute ale acestor markeri se asociază cu rezistența la insulină sau alte mecanisme patogene propuse, ci și pentru a stabili dacă potențialii inhibitori selectivi ai MPO sunt de fapt activi in ​​vivo.