Saeid Doaei

1 Centrul de cercetare pentru sănătate și mediu, Universitatea de Științe Medicale Guilan, Rasht, Iran

2 Centrul de cercetare a cancerului, Universitatea de Științe Medicale Shahid Beheshti, Teheran, Iran

Naser Kalantari

3 Departamentul de Nutriție Comunitară, Școala de Nutriție și Științe Alimentare, Universitatea Shahid Beheshti de Științe Medicale, Teheran, Iran

Pantea Izadi

4 Departamentul de genetică medicală, Școala de Medicină, Universitatea de Științe Medicale din Teheran, Teheran, Iran

Tuire Salonurmi

5 Departamentul de Medicină Internă, Spitalul Universitar Oulu și Universitatea din Oulu, Oulu, Finlanda

Alireza Mosavi Jarrahi

6 Facultatea de Școală Medicală, Universitatea de Științe Medicale Shahid Beheshti, Teheran, Iran

Shahram Rafieifar

7 Departamentul Promovarea Sănătății și Educație, Ministerul Sănătății, Teheran, Iran

Ghasem Azizi Tabesh

8 Departamentul de Genetică Medicală, Școala de Medicină, Universitatea de Științe Medicale Shahid Beheshti, Teheran, Iran

Ghazaleh Rahimzadeh

9 Institute for Intelligent Systems Research and Innovation (IISRI), Universitatea Deakin, iazurile Geelong Waurn, Australia

Maryam Gholamalizadeh

10 Comitetul de cercetare studențească, Centrul de cercetare a cancerului, Universitatea de Științe Medicale Shahid Beheshti, Teheran, Iran

Mark O. Goodarzi

11 Divizia de Endocrinologie, Diabet și Metabolism, Departamentul de Medicină, Centrul Medical Cedars-Sinai, Los Angeles, CA SUA

Date asociate

Datele provin din studiul interacțiunilor dintre genetică, stilul de viață și antropometrie sau din studiul IGLA. Având în vedere zona geografică limitată și informațiile de identificare ale setului de date, datele nu pot fi puse la dispoziția publicului. Comitetul de etică al Institutului Național de Cercetare în Nutriție și Tehnologie Alimentară, Teheran, Iran, a impus în mod specific aceste restricții. Datele sunt disponibile de la Institutul Național de Cercetare în Nutriție și Tehnologie Alimentară, Teheran, contactând [email protected]

Abstract

fundal

Intervenția asupra stilului de viață poate avea un efect critic asupra asocierii dintre genetică și obezitate. Acest studiu a avut ca scop investigarea schimbărilor în expresia genei FTO și IRX3 la adolescenții bărbați obezi și supraponderali supuși unei intervenții de stil de viață și rolul genotipului FTO în această interacțiune.

Metode

Acest studiu a fost un studiu de teren efectuat pe 62 de adolescenți din liceele de băieți din Teheran, Iran. Două școli au fost alocate aleatoriu ca școli de intervenție (n = 30) și de control (n = 32). SNP rs9930506 în FTO a fost genotipat la momentul inițial și nivelul expresiei FTO și IRX3 în celulele mononucleare din sângele periferic (PBMC). Măsurătorile antropometrice au fost evaluate la momentul inițial și după 18 săptămâni de intervenție intensivă a stilului de viață.

Rezultate

Rezultatele noastre au arătat că expresia IRX3 în grupul de intervenție a fost semnificativ reglată în sus comparativ cu valoarea inițială (P = 0,007) și în comparație cu grupul de control (P = 0,011) .Grupul de intervenție a avut transcripții IRX3 semnificativ reglate în sus doar în riscul rs9930506 purtători de alele din grupul de intervenție comparativ cu purtători de aleli de risc din grupul de control (P = 0,017). Mai mult, datele noastre au arătat că expresia FTO a fost reglată în sus la purtătorii de genotip AA și reglată în jos în purtătorii de genotip AG/GG (P = 0,017).

Concluzie

Modificarea stilului de viață își poate exercita efectele asupra obezității prin modificări ale nivelului de expresie a genelor FTO și IRX3. Cu toate acestea, genotipul FTO joacă un rol în măsura efectului modificărilor stilului de viață asupra expresiei genelor. Studiile ulterioare sunt cruciale pentru a înțelege mai bine interacțiunea dintre stilul de viață, genetică și măsurătorile antropometrice.

Înregistrarea procesului Această lucrare raportează un studiu de intervenție cuprinzător (Interacțiuni de genetică, stil de viață și studiu antropometric sau studiu IGLA), care este retrospectiv înregistrat în Registrul iranian de studii clinice sub numele de IRCT2016020925699N2. Data înregistrării: 24 aprilie 2016 (https://www.irct.ir/searchresult.php?id=25699&number=2)

Material suplimentar electronic

Versiunea online a acestui articol (10.1186/s12967-019-1921-4) conține materiale suplimentare, care sunt disponibile utilizatorilor autorizați.

fundal

Obezitatea la tineri a crescut dramatic în ultimii ani [1]. Prevalența obezității în rândul adulților tineri din țările în curs de dezvoltare variază de la 2,3 la 12%, cu o rată de supraponderalitate de până la 28,8% [2]. Persoanele obeze prezintă un risc mai mare de multe boli cronice, cum ar fi diabetul, bolile cardiovasculare, cancerul, afecțiunile psihologice și mortalitatea [3]. Prin urmare, au fost necesare intervenții practice complete pentru a atenua obezitatea la persoanele tinere.

Obezitatea este o tulburare multifactorială cauzată atât de factori genetici, cât și de factori de mediu [4, 5]. Studii recente au raportat că obezitatea este 25-40% ereditară [5]. Mulți loci genetici au fost asociați cu obezitatea, iar locusul FTO are cea mai mare dimensiune a efectului [6]. Se raportează că genotipul FTO a avut o asociere puternică cu greutatea corporală și compoziția corpului [6]. Aceste rezultate au rămas semnificative după ajustările pentru aportul de calorii și activitatea fizică. Se pare că efectele genotipului FTO asupra indicilor antropometrici sunt independenți de aportul de calorii și de consumul de energie (BMC). Cu toate acestea, mecanismul exact al acestor modificări nu a fost încă determinat, dar se sugerează că FTO își exercită efectele printr-o schimbare a nivelului de expresie a genei homeobox 3 (IRX3) legată de Iroquois. IRX3 este un membru al familiei genelor homeobox Iroquois și joacă un rol într-o etapă timpurie a dezvoltării neuronale. Nivelul de expresie al acestei gene în hipotalamus este raportat a fi legat de aportul de calorii și compoziția corpului [7].

Pe de altă parte, factorii de mediu, inclusiv aportul alimentar și activitatea fizică, au un rol critic în determinarea greutății corporale și a indicelui de masă corporală (IMC) [4]. Studii recente sugerează că modificările stilului de viață pot modifica magnitudinea efectului predispoziției genetice pentru obezitate [7]. De exemplu, supraalimentarea și inactivitatea fizică au crescut obezitatea în ultimele decenii cu diferite mecanisme de ex. crește nivelul expresiei genei FTO [8]. De asemenea, modificările dietetice pot afecta microbiomul și, prin urmare, pot modifica metilarea gazdei, care este importantă în obezitatea indusă de dietă [8]. Mai mult, persoanele cu risc de alelă la FTO pot fi mai vulnerabile la obezitatea legată de dietă [9]. Prin urmare, trebuie să identificăm intervenții optime care pot reduce prevalența obezității prin mecanisme directe (prin reducerea aportului și creșterea cheltuielilor calorice) și indirecte (prin interacțiuni cu gene legate de obezitate). Acest studiu a avut ca scop investigarea schimbărilor în expresia genei FTO și IRX3 la adolescenții bărbați obezi și supraponderali supuși unei intervenții intensive în stilul de viață și efectul genotipului FTO asupra acestor modificări.

Metode

Contextul cercetării și recrutarea subiectului

PCR cantitativ în timp real

Genotipare

Kitul de extracție a ADN-ului fabricat de GeneAll a fost utilizat pentru a extrage și purifica probe de ADN. Dispozitivul NanoDrop (Thermo Scientific, Wilmington, DE, SUA) a fost utilizat pentru a cuantifica concentrația de ADN. Densitatea optică (DO) a probelor a fost măsurată la o lungime de undă de 260-280 nm. Calitatea ADN-ului extras a fost verificată prin electroforeză pe gel de agaroză. Pe scurt, ADN-ul genomic a fost amplificat prin PCR folosind Taq DNA Pol 2X Master Mix Red (Nr. De cat. A180301; Ampliqon, Danemarca). Produsele PCR au fost secvențiate de GeneAll. SNP-ul rs9930506 în FTO a fost genotipat la toți subiecții și calitatea și lungimea medie a bibliotecii de secvențe pentru fiecare eșantion au fost evaluate utilizând software-ul Chromas (versiunea 2.33, https://www.Technelysium.com.au/chromas.html).

Intervenţie

Grupului de intervenție i s-a prescris o modificare cuprinzătoare a stilului de viață de 18 săptămâni. La acest nivel, dieta personalizată și intervenția de activitate fizică au fost implementate pentru fiecare participant. În plus, părinților li s-a oferit o sesiune educativă privind mesele sănătoase și crearea unui mediu de susținere acasă pentru o dietă sănătoasă și activitate fizică pentru băieții adolescenți. Metoda de implementare adecvată a dietei a fost instruită părinților și elevilor printr-un antrenament față în față, urmat de broșuri și apeluri telefonice. A fost adoptată o dietă personalizată pentru controlul greutății pentru fiecare participant. De asemenea, cercetătorii au oferit gustări sănătoase gratuite în zilele școlare. Mai mult, a fost efectuat un antrenament la intervale de intensitate mare pentru îmbunătățirea activității fizice la școli. În această metodă, elevii au fost implicați în exerciții de intensitate ridicată timp de minimum 30 de minute, 3 zile pe săptămână. Mai mult, au fost organizate trei sesiuni de educație axate pe stilul de viață sănătos. Subiecților de control li sa permis să-și continue activitățile zilnice obișnuite și dieta. Detaliile intervenției au fost publicate în altă parte [10].

Evaluarea altor variabile

Aporturile alimentare obișnuite ale participanților au fost examinate de un FFQ semicantitativ validat cu 168 de articole. FFQ a constat din 168 de produse alimentare cu porții standard consumate în mod obișnuit de iranieni. Au fost analizate aporturile zilnice de grupuri de alimente și calorii pentru fiecare persoană. Chestionarul internațional de activitate fizică (IPAQ) a fost utilizat pentru a măsura activitatea fizică a participanților prin intermediul interviului față în față. Toate rezultatele IPAQ au fost exprimate și analizate ca echivalenți metabolici pe minut (MET-minute pe săptămână).

analize statistice

Toate valorile sunt raportate ca medie ± S.E.M. O analiză t-test pereche a fost efectuată pentru a identifica genele ale căror niveluri de expresie s-au modificat semnificativ în fiecare grup. Testul t independent a fost utilizat pentru a compara media aportului de calorii și a consumului de calorii între cele două grupuri.

genei

SNP asociat IMC este asociat cu expresia FTO, dar nu și IRX3, în PBMC. Gri este utilizat pentru graficele subiecților cu genotipul AG/GG al rs9930506, iar negrul este utilizat pentru graficele subiecților cu genotipul AA. Alela rs9930506 asociată cu creșterea IMC (alela de risc) este corelată cu expresia FTO scăzută și nu cu expresia IRX3

De asemenea, am evaluat rolul genotipului FTO asupra schimbării expresiei IRX3 și FTO pentru grupul de intervenție și control separat. Frecvența genotipurilor AA, AG și GG în grupul de intervenție a fost de 32%, 38%, 30%, iar în grupul de control au fost de 23%, 42%, respectiv 35%. 63% dintre subiecții de intervenție (n = 19) și 78% dintre subiecții martor (n = 25) au avut cel puțin o alelă de risc (AG 42% și GG 35%). Nu s-au găsit diferențe semnificative între cele două grupuri. Expresia FTO a fost semnificativ reglată în jos la purtătorii de alele G din grupul de intervenție (P = 0,017). Interesant, expresia FTO a fost reglată în sus la purtătorii genotip AA și reglată în jos în purtătorii genotip AG/GG din grupul de control. Nu s-a găsit nicio asociere semnificativă, nici între genotipul FTO și expresia IRX3, nici în expresia FTO a grupului de control (Fig. 3 a, a, b). b). Luate împreună, datele noastre au arătat că efectul intervenției asupra expresiei FTO, dar nu și IRX3, depinde de genotipul FTO.

Rolul genotipului FTO pe IRX3 și expresia FTO. Gri este utilizat pentru graficele subiecților cu genotipul AG/GG al rs9930506, iar negrul este utilizat pentru graficele subiecților cu genotipul AA. Expresia FTO a fost reglată în sus la purtătorii AA și reglată în jos în purtătorii de alele G din grupul de intervenție

Apoi, am analizat efectul intervenției separat la purtătorii AA și AG/GG. Grupul de intervenție a avut transcripții semnificativ reglate în sus ale genei IRX3 în PBMC (P = 0,017) numai la purtătorii de alele de risc din grupul de intervenție, comparativ cu purtătorii de aleli de risc ai grupului de control (Fig. 4 a, b).

Efectul categoriilor de genotip de intervenție. Gri este utilizat pentru graficele grupului de intervenție și negru pentru graficele grupului de control. La purtătorii de alele de risc, expresia IRX3 a fost neschimbată în grupul de control și reglată în sus în grupul de intervenție (P = 0,017)

Discuţie

Din cunoștințele noastre, prezentul raport de studiu a caracterizat, pentru prima dată, modificări ale expresiei genice a FTO și IRX3 în PBMC după o intervenție intensă a stilului de viață. Am observat că expresia IRX3 în grupul de intervenție a fost semnificativ reglată în sus comparativ cu linia de bază și în comparație cu grupul de control. Grupul de intervenție a avut transcripții semnificativ reglementate în sus ale genei IRX3 în PBMC numai în purtătorii de alele de risc rs9930506 din grupul de intervenție comparativ cu purtătorii de alele de risc din grupul de control. Mai mult, datele noastre au arătat că efectul intervenției asupra exprimării FTO, dar nu și IRX3, depinde de genotipul FTO.

Mai multe rapoarte anterioare nu au reușit să demonstreze asocierea polimorfismului FTO cu nivelul de exprimare a genei FTO [11-13]. De exemplu, Barton și colab. a investigat relația variantelor genei FTO cu expresia FTO și a raportat că genotipul FTO nu a fost asociat cu expresia FTO placentară. Cu toate acestea, Villalobos-Comparán și colab. [14] au investigat diferențele dintre nivelurile relative de exprimare a genei FTO în biopsiile de țesut adipos subcutanat uman conform genotipurilor FTO rs9939609 sub un model dominant și au identificat că expresia genei FTO a fost mai mare pentru genotipurile de risc „TA/AA” decât cele cu „TT” sălbatic genotip la subiecți foarte obezi (IMC ≥ 40 kg/m 2). Se poate ridica ipoteza că un efect potențial al genotipului asupra nivelurilor de expresie a genei FTO tisulare poate fi demascat în obezitate.

Studii recente care examinează asocierea dintre genotipul FTO și expresia genei IRX3 au raportat diferite rezultate. De exemplu, Ragvin și colab. [21] a arătat că regiunile necodificatoare ale genei FTO afectează obezitatea prin efecte asupra factorilor de transcripție a genei IRX3 în pancreas. Mai mult, Smemo și colab. [11] au constatat că polimorfismele cu nucleotide unice asociate obezității sunt asociate cu expresia IRX3, dar nu și FTO, în creierul uman. Cu toate acestea, studiul de față a fost realizat pe PBMC și nu pe țesut adipos sau pe creier. Având în vedere expresia omniprezentă a FTO, rolul FTO în fiecare țesut poate fi diferit de celelalte țesuturi. Astfel, este de așteptat ca expresia genei FTO în diferite țesuturi să poată fi influențată de diferiți factori și de activitatea metabolică și de secreție diferită a acestor țesuturi.

Nu am observat un efect al modificărilor stilului de viață asupra expresiei genei FTO în PBMC. Cu toate acestea, după luarea în considerare a genotipului FTO, expresia FTO a fost reglată în sus în purtătorii de genotip AA și reglată în jos în purtătorii de genotip AG/GG numai în grupul de intervenție. Mai mult, Landgraf și colab. [15] a raportat că asocierea dintre variantele de risc FTO și expresia IRX3 a fost limitată la copii slabi, iar expresia genei IRX3 nu a fost afectată de variantele de risc FTO la copiii obezi. În studiul nostru asupra adolescenților supraponderali și obezi, am observat că expresia genei IRX3 a fost afectată de variantele de risc FTO numai în grupul de intervenție. Nu a fost surprinzător faptul că nu s-a văzut nicio asociere SNP în grupul de control, deoarece expresia genelor nu s-a modificat semnificativ în grupul de control.

Sugerăm că nivelurile de expresie ale genelor FTO și IRX3 depind de diverși factori și pot suferi modificări în perioade scurte de timp. Gulati și colab. [22] a raportat că FTO acționează ca un senzor celular pentru unii nutrienți și are un rol în cuplarea nivelurilor de aminoacizi la ținta mamiferelor de semnalizare a complexului 1 de rapamicină. Astfel, este posibil ca nivelul de expresie al FTO să se schimbe de mai multe ori chiar și într-o singură zi. Dacă această ipoteză este corectă, eforturile viitoare ar trebui să identifice toate genele și căile de semnalizare afectate de FTO, precum și factorii dietetici care afectează expresia genei FTO. Aceste rezultate subliniază cu tărie importanța modificărilor stilului de viață în purtătorii de alele cu risc FTO. Acest studiu a avut unele limitări. Modelul extensiv de expresie specifică țesutului genelor FTO și IRX3 juvenile nu este posibil de studiat la om, dar este plauzibil ca modificările stilului de viață să afecteze expresia genelor FTO și IRX3 în creier și adipocite. Este plauzibil ca efectele modificării stilului de viață asupra expresiei acestor gene să poată fi diferite în diferite țesuturi. Eșantionul nostru a fost limitat la băieții adolescenți, ceea ce face dificilă generalizarea rezultatelor la alte grupe de vârstă și sex.

Concluzie

Se sugerează că genele FTO și IRX3 au un rol crucial în determinarea greutății și a IMC la băieții adolescenți. Modificarea stilului de viață își poate exercita efectele asupra obezității prin modificări ale nivelului de expresie a genelor FTO și IRX3. Cu toate acestea, genotipul FTO joacă un rol în măsura efectului modificărilor stilului de viață asupra expresiei genelor. Diferite alele ale genei FTO afectează expresia genelor, care ar putea duce la un rezultat diferit al modificării stilului de viață. Sunt necesare studii suplimentare pentru a ne spori înțelegerea interacțiunii dintre stilul de viață, genetică, greutatea corporală și compoziția corpului.