Autor: Vanessa Ngan, scriitor; Dr. Amanda Oakley, dermatolog, Hamilton, Noua Zeelandă, 2003. Actualizat de Dr. Delwyn Dyall-Smith, 2009. Actualizat în continuare de Dr. Amanda Oakley, ianuarie 2016.

Ce sunt sindromul Stevens-Johnson și necroliza epidermică toxică?

Sindromul Stevens-Johnson (SJS) și necroliza epidermică toxică (TEN) sunt acum considerate a fi variante ale aceleiași afecțiuni, distincte de eritemul multiform. SJS/TEN este o reacție cutanată rară, acută, gravă și potențial fatală în care există o piele asemănătoare unei foi și pierderea mucoasei. Folosind definițiile actuale, este aproape întotdeauna cauzată de medicamente.

Cine primește SJS/TEN?

SJS/TEN este o complicație foarte rară a utilizării medicamentelor (estimată la 1-2–2 milioane în fiecare an pentru SJS și 0,4–1,2/milion în fiecare an pentru TEN).

  • Oricine care ia medicamente poate dezvolta SJS/TEN în mod imprevizibil.
  • Poate afecta toate grupele de vârstă și toate rasele.
  • Este puțin mai frecvent la femele decât la bărbați.
  • Este de 100 de ori mai frecvent asociat cu infecția cu virusul imunodeficienței umane (HIV).

Factorii genetici sunt importanți.

  • Există asociații HLA în unele rase la anticonvulsivante și alopurinol.
  • Au fost detectate polimorfisme la gene specifice (de exemplu, CYP2C care codifică citocromul P450 la pacienții care reacționează la anticonvulsivante).

Peste 200 de medicamente au fost raportate în asociere cu SJS/TEN.

  • Se observă mai des la medicamentele cu timp de înjumătățire lung comparativ cu un medicament asemănător din punct de vedere chimic cu un timp de înjumătățire scurt. Timpul de înjumătățire al unui medicament este timpul în care jumătate din doza administrată rămâne în circulație în organism.
  • Medicamentele sunt de obicei sistemice (administrate pe cale orală sau injectabilă), dar TEN a fost raportat după utilizare topică.
  • Niciun medicament nu este implicat în aproximativ 20% din cazuri
  • SJS/TEN a fost rareori asociată cu vaccinarea și infecțiile precum micoplasma și citomegalovirusul. Infecțiile sunt, în general, asociate cu afectarea mucoasei și cu o boală cutanată mai puțin severă decât atunci când medicamentele sunt cauza.

Medicamentele care cauzează cel mai frecvent SJS/TEN sunt antibiotice în 40%. Alte medicamente includ:

  • Sulfonamide: cotrimoxazol
  • Beta-lactam: peniciline, cefalosporine
  • Anticonvulsivante: lamotrigină, carbamazepină, fenitoină, fenobarbitonă
  • Alopurinol
  • Paracetamol/acetaminofen
  • Nevirapină (inhibitor non-nucleozidic al transcriptazei inverse)
  • Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) (tip oxicam în principal).

Ce cauzează SJS/TEN?

SJS/TEN este o reacție rară și imprevizibilă la un medicament. Mecanismul nu a fost încă înțeles și este complex.

Limfocitele citotoxice CD8 + specifice medicamentului pot fi detectate în lichidul blister precoce. Au o anumită activitate naturală a celulelor ucigașe și probabil pot ucide cheratinocitele prin contact direct. Citokinele implicate includ perforină/granzyme, granulysin, Fas-L și factor de necroză tumorală alfa (TNF α).

Există probabil două căi majore implicate:

  • Calea ligandului Fas-Fas a apoptozei a fost considerată o etapă esențială în patogeneza TEN. Ligandul Fas (FasL), o formă de factor de necroză tumorală, este secretat de limfocitele din sânge și se poate lega de receptorul „moarte” Fas exprimat de keratinocite.
  • Exocitoza mediată prin granule prin perforină și granima B rezultând citotoxicitate (moarte celulară). Perforina și granzima B pot fi detectate în lichidul blister precoce și s-a sugerat că nivelurile pot fi asociate cu severitatea bolii.

Care sunt caracteristicile clinice ale SJS/TEN?

SJS/TEN se dezvoltă de obicei în prima săptămână de tratament cu antibiotice, dar până la 2 luni după începerea unui anticonvulsivant. Pentru majoritatea medicamentelor, debutul este în câteva zile până la o lună.

Înainte de apariția erupției cutanate, există de obicei o boală prodromală de câteva zile, asemănătoare unei infecții a căilor respiratorii superioare sau a unei „boli asemănătoare gripei”. Simptomele pot include:

  • Febra> 39 C
  • Durere în gât, dificultăți la înghițire
  • Nas curgător și tuse
  • Dureri de ochi roșii, conjunctivită
  • Dureri generale.

Apare apoi o apariție bruscă a unei erupții cutanate roșii, dureroase/dureroase, care începe pe trunchi și se extinde rapid de-a lungul orelor până la zile pe față și membre (dar afectează rar scalpul, palmele sau tălpile). Limita maximă este de obicei atinsă cu patru zile.

Leziunile cutanate pot fi:

  • Macule - pete plate, roșii și difuze (pete asemănătoare rujeolei) sau pete purpurii (purpurice)
  • Eritem difuz
  • Targetoid - ca în eritemul multiform
  • Blistere - flască (adică, nu tensionată).

Blisterele se îmbină apoi pentru a forma foi de detașare a pielii, expunând dermul roșu, care emană. Semnul Nikolsky este pozitiv în zonele de roșeață a pielii. Aceasta înseamnă că vezicule și eroziuni apar atunci când pielea este frecată ușor.

Semne cutanate în SJS/TEN

stevens-johnson

Necroliză epidermică toxică

Necroliză epidermică toxică

Necroliză epidermică toxică

Implicarea mucoasei este proeminentă și severă, deși nu formează vezicule reale. Sunt afectate cel puțin două suprafețe mucoase, inclusiv:

  • Ochi (conjunctivită, mai rar ulcerație corneană, uveită anterioară, panoftalmită) - ochi roșii, dureroși, lipicioși, fotosensibili
  • Buze/gură (cheilită, stomatită) - buze roșii cruste, ulcere dureroase ale gurii
  • Faringe, esofag - cauzează dificultăți de a mânca
  • Zona genitală și căile urinare - eroziuni, ulcere, retenție urinară
  • Căile respiratorii superioare (traheea și bronhiile) - tuse și suferință respiratorie
  • Tractul gastrointestinal - diaree.

Pacientul este foarte bolnav, extrem de anxios și are o durere considerabilă. În plus față de afectarea pielii/mucoasei, pot fi afectate și alte organe, inclusiv ficatul, rinichii, plămânii, măduva osoasă și articulațiile.

Implicarea mucoasei în SJS/TEN

Necroliză epidermică toxică

Sindromul Stevens Johnson

Sindromul Stevens Johnson

Care sunt complicațiile SJS/TEN?

SJS/TEN poate fi fatală din cauza complicațiilor în faza acută. Rata mortalității este de până la 10% pentru SJS și cel puțin 30% pentru TEN.

În timpul fazei acute, complicațiile potențial fatale includ:

  • Deshidratare și malnutriție acută
  • Infecție a pielii, mucoaselor, plămânilor (pneumonie), septicemie (otrăvire a sângelui)
  • Sindromul de insuficiență respiratorie acută
  • Ulcerații gastrointestinale, perforații și invaginație
  • Șoc și insuficiență multiplă a organelor, inclusiv insuficiență renală
  • Tromboembolism și coagulopatie intravasculară diseminată .

Cum este diagnosticat SJS/TEN?

SJS/TEN este suspectat clinic și clasificat pe baza suprafeței pielii desprinsă la maxim.

  • Desprinderea pielii Macule eritematoase sau purpurice răspândite sau la ținte atipice

  • Detașare între 10% și 30% din BSA
  • Macule purpurice răspândite sau la ținte atipice

  • Detașare> 30% din BSA
  • Macule purpurice răspândite sau la ținte atipice

ZECE fără pete

  • Detașare de> 10% din BSA
  • Foi epidermice mari și fără macule purpurice

Categoria nu poate fi întotdeauna definită cu certitudine la prezentarea inițială. Prin urmare, diagnosticul se poate modifica în primele zile în spital.

Investigații în SJS/TEN

Dacă testul este disponibil, nivelurile crescute de granulizină serică luate în primele câteva zile ale unei erupții medicamentoase pot fi predictive pentru SJS/TEN.

Biopsia cutanată este de obicei necesară pentru a confirma diagnosticul clinic și pentru a exclude sindromul pielii opărite stafilococice (SSSS) și alte erupții cutanate generalizate cu vezicule.

Histopatologia prezintă necroză keratinocitară (moartea celulelor individuale ale pielii), necroză epidermică/epitelială cu grosime totală (moartea unui întreg strat de piele), inflamație minimă (infiltrat limfocitar foarte ușor al dermului superficial). Testul direct de imunofluorescență pe biopsia cutanată este negativ, indicând că boala nu se datorează depunerii de anticorpi în piele.

Testele de sânge nu ajută la stabilirea diagnosticului, dar sunt esențiale pentru a vă asigura că substanțele nutritive lichide și vitale au fost înlocuite, pentru a identifica complicațiile și pentru a evalua factorii de prognostic (a se vedea mai jos). Anomaliile pot include:

  • Anemia apare în aproape toate cazurile (hemoglobină redusă).
  • Leucopenia (celule albe reduse), în special limfopenia (limfocite reduse) este foarte frecventă (90%).
  • Neutropenia (neutrofile reduse), dacă este prezentă, este un semn prognostic prost.
  • Eozinofilia (număr crescut de eozinofile) și limfocitoza atipică (limfocite cu aspect ciudat) nu apar.
  • Enzimele hepatice ușor crescute sunt frecvente (30%) și aproximativ 10% dezvoltă hepatită evidentă .
  • Proteinuria ușoară apare în aproximativ 50%. Unele modificări ale funcției renale apar în majoritate.

Testele de diagnostic in vitro pentru alergiile la medicamente, inclusiv SJS/TEN, sunt în curs de investigare.

Testarea patch-urilor identifică rar vinovatul în SJS/TEN și nu este recomandată.

SCORTEN

SCORTEN este un scor de severitate a bolii care a fost dezvoltat pentru a prezice mortalitatea în cazurile SJS și TEN. Se punctează un punct pentru fiecare dintre cele șapte criterii prezente în momentul admiterii. Criteriile SCORTEN sunt:

  • Vârsta> 40 de ani
  • Prezența malignității (cancer)
  • Ritmul cardiac> 120
  • Procentul inițial de detașare epidermică> 10%
  • Nivelul ureei serice> 10 mmol/L
  • Nivelul seric al glucozei> 14 mmol/L
  • Nivel de bicarbonat seric 3,2%
  • SCORTEN 2> 12,1%
  • SCORTEN 3> 35,3%
  • SCORTEN 4> 58,3%
  • SCORTEN 5 sau mai mult> 90%

În 2019, a fost propus un nou model de predicție, ABCD-10.

A: vârsta peste 50 de ani (un punct)
B: dializă la nivel de bicarbonat înainte de internare (3 puncte)
10: detașare epidermică ≥ 10% suprafață corporală la internare (un punct)

ABCD-10 a fost evaluat într-o cohortă de 370 de pacienți cu SJS/TEN în mai multe instituții din SUA și a prezis mortalitatea în spital, precum și SCORTEN. Ratele de mortalitate prezise în această cohortă sunt prezentate în tabel.

Model de predicție a riscului pentru mortalitatea în spital la pacienții cu SJS/TEN

ABCD 10 Scorul modelului de predicție a mortalității

Este necesară validarea în alte populații.

Care este diagnosticul diferențial al SJS/TEN?

În diagnosticul diferențial al SJS/TEN luați în considerare:

  • Alte reacții adverse cutanate severe (SCAR) la medicamente (de exemplu, sindromul de hipersensibilitate la medicamente)
  • Sindromul pielii opărite stafilococice și sindromul șocului toxic
  • Eritem multiform, în special eritem multiform major (cu afectare mucoasă)
  • Infecții cu micoplasme
  • Lupus eritematos sistemic bulos
  • Penfig paraneoplazic .

Care este tratamentul pentru SJS/TEN?

Îngrijirea unui pacient cu SJS/TEN necesită:

  • Încetarea medicamentelor cauzatoare suspectate - pacientul este mai puțin probabil să moară, iar complicațiile sunt mai mici dacă medicamentul vinovat este în sau înainte de ziua în care apar vezicule/eroziuni
  • Internare în spital - de preferință imediat la o unitate de terapie intensivă și arsuri cu asistență medicală specializată, deoarece aceasta îmbunătățește supraviețuirea, reduce infecțiile și scurtează șederea la spital
  • Luați în considerare patul de aer fluidizat
  • Înlocuirea nutrițională și lichidă (cristaloidă) pe cale intravenoasă și nazogastrică - revizuită și ajustată zilnic
  • Menținerea temperaturii - deoarece reglarea temperaturii corpului este afectată, pacientul ar trebui să se afle într-o cameră caldă (30-32C)
  • Ameliorarea durerii - deoarece durerea poate fi extremă
  • Manipulare sterilă și proceduri de izolare inversă.

  • Examinați zilnic gradul de detașare și infecție (luați tampoane pentru cultura bacteriană).
  • Se pot utiliza antiseptice topice (de exemplu, azotat de argint, clorhexidină [dar nu sulfadiazină de argint, deoarece este un medicament sulfa])
  • Pansamente precum tifon cu petrolatum, tifon de argint care conține nanocristalin neaderent sau înlocuitori biosintetici ai pielii, cum ar fi Biobrane®, pot reduce durerea.
  • Evitați utilizarea benzilor adezive și îndepărtarea inutilă a pielii moarte; lăsați acoperișul blister ca „pansament biologic”.

  • Evaluare zilnică de către un oftalmolog
  • Picături/unguente frecvente pentru ochi (antiseptice, antibiotice, corticosteroizi)

  • Apele de gură
  • Anestezic oral topic

  • Dacă este ulcerat, preveniți aderențele vaginale folosind unguent de steroizi intravaginali, dilatatori vaginali moi.

  • Luați în considerare aerosoli, aspirația bronșică, fizioterapie
  • Poate necesita intubație și ventilație mecanică dacă sunt implicate traheea și bronhiile

  • Cateter din cauza implicării genitale și a imobilității
  • Cultură urină pentru infecție bacteriană

  • Sprijin psihiatric pentru anxietate extremă și labilitate emoțională
  • Fizioterapie pentru menținerea mișcărilor articulare și reducerea riscului de pneumonie
  • Evaluare regulată pentru infecția stafilococică sau gram negativă
  • Dacă se dezvoltă o infecție, trebuie administrat antibioticul adecvat; antibioticele profilactice nu sunt recomandate și pot chiar crește riscul de septicemie
  • Luați în considerare heparina pentru a preveni tromboembolismul (cheaguri de sânge).

Rolul corticosteroizilor sistemici (cortizon) rămâne controversat. Unii medici prescriu doze mari de corticosteroizi pentru o perioadă scurtă de timp la începutul reacției, de obicei prednison 1-2 mg/kg/zi timp de 3-5 zile. Cu toate acestea, s-au exprimat îngrijorări cu privire la faptul că pot crește riscul de infecție, pot afecta vindecarea rănilor și alte complicații și nu s-a dovedit că au niciun beneficiu. Nu sunt eficiente mai târziu în cursul bolii.

Rapoartele de caz și seriile mici de pacienți au raportat că beneficiază de tratamentele adjuvante active administrate în primele 24-48 de ore de boală. Deoarece SJS/TEN este o afecțiune rară, studiile controlate ale terapiilor la un număr mare de pacienți sunt dificile.

S-a raportat că ciclosporina 3-5 mg/kg/zi reduce mortalitatea cu 60% comparativ cu pacienții cu scor SCORTEN similar la internare care nu au fost tratați cu ciclosporină. Există contraindicații pentru tratament, cum ar fi insuficiența renală.

Alte opțiuni includ:

  • Anticorpi monoclonali anti-TNFα (de exemplu, infliximab, etanercept)
  • Ciclofosfamidă
  • Imunoglobulină intravenoasă (IVIG) 2-3 g/kg administrată în 2-3 zile
  • Plasmafereza
  • Factor de stimulare a coloniei granulocitelor (GCS-F).

Talidomida, testată din cauza efectului său anti-TNFα, a crescut mortalitatea și nu trebuie utilizată.

Cum poate fi prevenită SJS/TEN?

Persoanele care au supraviețuit SJS/TEN trebuie să fie educate pentru a evita administrarea medicamentului cauzal sau a medicamentelor legate de structură, deoarece SJS/TEN poate reapărea. Pot apărea reacții încrucișate între:

  • Anticonvulsivantele carbamazepină, fenitoină, lamotrigină și fenobarbital
  • Antibiotice beta-lactamice penicilină, cefalosporină și carbapenem
  • Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene
  • Sulfonamide: sulfametoxazoli, sulfadiazine, sulfapiridine.

În viitor, putem fi în măsură să prezicem cine este expus riscului de SJS/TEN folosind screening-ul genetic.

Alopurinolul trebuie prescris pentru indicații bune (de exemplu, gută cu hiperuricemie) și începe cu o doză mică (100 mg/zi), deoarece SJS/TEN este mai probabil la doze> 200 mg/zi.

Care este perspectiva pentru SJS/TEN?

Faza acută a SJS/TEN durează 8-12 zile.

Repitelizarea zonelor denudate durează câteva săptămâni și este însoțită de descuamarea pielii mai puțin afectate. Supraviețuitorii fazei acute au crescut mortalitatea continuă, mai ales dacă sunt în vârstă sau bolnavi.

Sechelele pe termen lung includ:

  • Schimbarea pigmentului - un amestec de pigmentare crescută și scăzută
  • Cicatricarea pielii, în special în zonele de presiune sau infecție
  • Pierderea unghiilor cu cicatrici permanente (pterygium) și eșecul de a regrow
  • Organe genitale cicatriciale - fimoză (preputul restrâns care nu se poate retrage) și aderențe vaginale (vagin închis)
  • Contracte comune
  • Boală pulmonară - bronșiolită, bronșiectazie, tulburări obstructive.

Problemele oculare pot duce la orbire:

  • Ochii uscați și apoși, care pot arde și ustura atunci când sunt expuși la lumină
  • Conjunctivită: conjunctivă roșie, crustată sau ulcerată
  • Ulcere, opacități și cicatrici ale corneei
  • Simblepharon: aderența conjunctivei pleoapei la globul ocular
  • Ectropion sau entropion: pleoapă întinsă sau întoarsă
  • Trihiaza: gene inversate
  • Synechiae: irisul se lipeste de cornee .

Poate dura săptămâni până la luni pentru ca simptomele și semnele să se aplice.