Avionul Guillame

Guillame Plane este managerul global de dezvoltare și marketing pentru soluțiile end-to-end ale BioReliance ale MilliporeSigma.

abordare

Numai o planificare atentă poate preveni problemele care decurg din diferențele dintre echipamentul, practicile și cultura unui sponsor și un CDMO. Acest articol evidențiază cele mai bune practici și studii de caz.

Extinderea și transferul tehnologiei sunt activități comune și cruciale de biodezvoltare. Pentru orice producător de produse biofarmaceutice, succesul comercial depinde de posibilitatea de a crește volumul de producție a substanțelor medicamentoase rapid și eficient și de a muta producția liber, fără a fi blocat într-un singur furnizor. Transferul cu succes este vital pentru eficacitatea produsului și siguranța pacientului, dar timpul și costurile financiare ale eșecului pot fi semnificative.

Autoritățile de reglementare se așteaptă ca producătorii și partenerii lor contractuali să adopte o abordare metodică și să furnizeze toată documentația necesară pe măsură ce mută un proces într-o instalație nouă sau îl transformă de la demonstrație la scară comercială. Activitățile de transfer tehnologic ghidează transferul de cunoștințe despre produs și proces de la dezvoltare la producție sau între producători.

După cum se menționează în documentul de orientare al Consiliului internațional pentru armonizare (ICH) Q10 (1), activitățile de transfer tehnologic constituie, de asemenea, baza pentru strategiile de control, validarea proceselor și îmbunătățirea continuă a proceselor. Competențele și experiența unei organizații de dezvoltare și fabricare a contractelor (CDMO) afectează foarte mult ușurința transferului. Planificarea și execuția corespunzătoare atât din partea companiei producătoare, cât și din partea CDMO pot împiedica apariția unor probleme care ar avea impact asupra transferului de tehnologie, care poate proveni din diferențele dintre expeditor și receptor, cum ar fi echipamentele, resursele și cultura angajaților.

Acest articol abordează unele aspecte operaționale ale proceselor de transfer tehnologic și de extindere și oferă o abordare sistematică pentru negocierea lor eficientă, inclusiv o metodologie concepută pentru a ușura și a accelera procesul de transfer de la un bioreactor la altul.

Transferul de proces: un cadru general

Punerea bazelor este esențială în transferul de tehnologie. Asigurarea faptului că cei care lucrează la transfer au experiența și abilitățile necesare va ajuta la asigurarea succesului și la evitarea surprizelor. Este posibil ca parametrii de proces și cunoștințele de proces să fie necesare pentru a fi transferați de la dezvoltare la studiu pilot la producția clinică sau la o unitate de producție comercială internă sau externă. În toate cazurile, scala finală și parametrii de succes, cum ar fi atributele critice ale calității, trebuie definite în mod clar, în scris, înainte de începerea transferului.

Transferurile între diferite companii necesită o atenție suplimentară în planificare și documentare. Având în vedere diferențele dintre instalații și echipamente, este puțin probabil ca procedurile standard de operare să se traducă direct și vor trebui reinventate pentru site-ul țintă.

Ocazional, partea care trimite este mai puțin interesată de succesul proiectului decât destinatarul, făcând imperativă o abordare disciplinată. Due diligence la nivel înalt în ceea ce privește capacitatea, facilitățile, capacitatea actuală de bune practici de fabricație (CGMP) și personalul vor ajuta echipele să evalueze fezabilitatea pentru a se pregăti pentru transfer. Planificarea în avans, de exemplu, poate permite echipelor să precomandeze echipamente cu timpi de livrare lungi, dacă este necesar. Rețineți că transferul nu se încheie odată cu finalizarea loturilor de calificare sau cu aprobarea, ci se extinde pe toată durata fabricației. Transferul tehnologic de succes urmează o progresie ordonată pentru a stabili așteptările și pentru a se asigura că toate părțile interesate lucrează pentru aceleași obiective. Echipele ar trebui să urmeze toți pașii următori, explicați în secțiunile următoare.

Formați echipe de transfer tehnologic și structuri de guvernanță și definiți o carte de proiect cu obiective și termene. Stabilirea așteptărilor și responsabilităților clare între parteneri în transferul de tehnologie este crucială pentru a evita confuzia și/sau conflictele pe drum. Carta inițială convenită de ambele părți trebuie să includă domeniul de aplicare al proiectului, termenele de transfer, precum și structura echipei, specificând roluri și responsabilități clar definite. Carta ar trebui, de asemenea, să stabilească căi clare de comunicare și o structură guvernamentală pentru soluționarea problemelor. Cel mai important, criteriile de succes trebuie să fie clar documentate în carta proiectului.

Consolidați cunoștințele de proces într-un protocol de transfer tehnologic. Comunicarea provocărilor de fabricație poate fi dificilă; personalul expeditor poate fi atât de aproape de proces încât să nu mai vadă dificultățile. Cu toate acestea, ambele echipe de trimitere și de primire trebuie să colaboreze pentru a crea o descriere detaliată a procesului.

Documentul de descriere a procesului este o prezentare generală a fiecărui pas și trebuie să includă parametrii critici ai procesului. Totul, de la cerințele privind instalațiile și echipamentele la materiile prime și consumabilele până la furnizorii de metode analitice trebuie să fie conturate, concentrându-se pe cerințele de proces intrinseci, independente de amplasament și de scară. Echipa de trimitere ar trebui să furnizeze cât mai multe informații de proces potențial utile, până la cunoașterea tacită a culorii media etc.

Analizați lacunele și riscurile pentru a crea un plan de proiect detaliat. Următorul pas este o parcurgere completă a procesului la locul de recepție, pe baza documentului de descriere a procesului. Acesta este un exercițiu excelent de învățare pentru echipa primitoare și identifică domeniile în care vor fi necesare schimbări - și ce diferențe sunt acceptabile. Informațiile învățate din această activitate ghidează planul de lucru al proiectului prin identificarea nevoilor de instalare, echipament, instruire, procedură sau modificări ale procesului, astfel încât lacunele să poată fi soluționate.

Unele modificări ale procesului sunt inevitabile, pe baza diferențelor majore în facilități, echipamente sau practici operaționale, iar riscurile sunt întotdeauna inerente transferurilor de tehnologie. Pentru a determina acceptabilitatea, modificările pot necesita noi studii de validare specifice sau pot fi acoperite în procesul de validare a calificărilor. Criteriile de succes predefinite sunt esențiale pentru acceptarea sau respingerea promptă a modificărilor.

Executați transferul de tehnologie conform planificării. Odată ce protocolul de transfer și planurile de proiect sunt la locul lor, echipele pot efectua transferul efectiv, cu scopul de a fi gata pentru procesul de calificare. În primul rând, trebuie să facă echipamentele și modificările necesare pentru a atenua riscurile identificate. Apoi, trebuie să execute procesul la scară mică și să califice acel model înainte de a trece la un proces mai mare sau la scară completă. Odată ce echipa a dezvoltat un proces de succes, trebuie să autorizeze și să aprobe documente de instrucțiuni de fabricație și să instruiască personalul de producție și de sprijin.

Transferul unui proces între mărci și dimensiuni de echipamente este întotdeauna problematic. Un CDMO cu experiență poate ajuta dezvoltatorii de medicamente să parcurgă acest pas în mod eficient și cu succes. Utilizarea unei metodologii cuprinzătoare pentru modelarea și adaptarea echipamentului poate atenua riscul, făcând transferul mult mai rapid și mai ușor.

Această metodologie se bazează pe înțelegerea diferențelor sistematice importante între mărci și dimensiuni ale echipamentelor de bioprocesare. De exemplu, eficiența amestecului poate varia de la sistem la sistem datorită tipului de rotor, poziției sau dimensiunii sau dimensiunii rezervorului. În mod similar, eficiența de sparging poate varia în funcție de diferențele în dimensiunea spargerului, poziția sau dimensiunea bulei. Gradienții de temperatură nu sunt de obicei comparabili, iar dinamica fluidelor poate varia în funcție de tipul deflectorului, poziția și interacțiunile. Toate aceste caracteristici au impact asupra creșterii liniei celulare și, prin urmare, pot afecta titrurile sau calitatea în lotul final - un rezultat inacceptabil. Cu toate acestea, modelarea transferului de masă, care modelează comportamentul bioreactoarelor utilizate, poate ajuta la determinarea setărilor corecte ale echipamentelor pentru a obține titluri consistente și calitate a produselor finale.

figura 1 este o reprezentare spațială a relației dintre următorii trei parametri:

  • KL.a: Coeficientul de transfer de masă volumetric (/ oră) -o funcție a P/V și Vs

  • P/V: Putere pe unitate de volum (W/m 3) - o caracteristică de amestecare variabilă

  • Vs: Viteza superficială a gazului (m/s) - viteza variabilă a O2 care intră în bioreactor.

Rețineți că mărcile și dimensiunile bioreactoarelor se comportă diferit, după cum este modelat de varietatea morfologiilor grafice prezentate în Figura 2.

Aceste grafice demonstrează cât de diferit se comportă toate. Aceste reprezentări arată de ce cultivarea unei linii celulare în bioreactori diferiți obține invariabil rezultate diferite. Dar aceste grafice dețin, de asemenea, cheia pentru a obține rezultate consistente: prin comutarea variabilelor P/V și Vs, astfel încât constanta de transfer de masă volumetrică KL.a să rămână constantă între bioreactoare, titruri echivalente și calitate a celulei.

Primul studiu de caz: extinderea liniei celulare CHO de la 3-L la 2000-L

În acest studiu de caz, cunoașterea echipamentelor a condus la transferul tehnologic de succes și la extinderea unei linii celulare de ovar de hamster chinezesc (CHO). Echipa de transfer a reușit să reproducă titrurile în funcție de timp în trei bioreactoare de dimensiuni diferite utilizând metodologia de mai sus, așa cum se arată în Figura 3.

Transferul tehnic nu poate fi doar o chestiune de transfer al unui proces, ci și de negociere a problemelor care vin cu acesta. În acest caz, în timpul etapei de planificare și analiză a riscurilor, a devenit evident că laboratorul expeditor nu a executat niciodată procesul de două ori în același șablon. Prin urmare, robustetea procesului a fost pusă în discuție.

Experimentarea a arătat că, de fapt, procesul nu a fost robust și a dus la un produs cu atribute de calitate inconsistente. În cele din urmă, laboratorul de primire a decis că cel mai probabil mod de a obține succesul ar fi redezvoltarea procesului. Pentru a maximiza flexibilitatea și controlul, dezvoltatorii au optat pentru tehnologii de unică folosință. În cele din urmă, procesul a reușit să îndeplinească criteriile de acceptare stabilite la începutul transferului.

Demonstrați succes tehnic: îndepliniți criteriile de acceptare (calificarea procesului). Criteriile de succes predefinite, indiferent dacă fac parte sau nu dintr-un protocol de validare, sunt obligatorii. Calificarea procesului printr-o demonstrație care arată că procesul se desfășoară corect la unitatea primitoare poate fi un exercițiu formal de validare sau un raport simplu în urma unei campanii clinice timpurii. Criteriile ar trebui să includă valori cheie ale performanței procesului, cum ar fi randamentele treptelor, impuritățile, ratele de creștere și titrurile. De asemenea, pot delimita gamele de calitate ale produselor sau pot necesita succes în validarea formală. Acordul avansat privind valorile de succes accelerează luarea deciziilor în punctele cheie de intrare/intrare.

Finalizați transferul, prin documentare, sprijinirea activităților de reglementare, acțiuni de urmărire și examinarea lecțiilor învățate.Ultimele sarcini ale transferului de tehnologie sunt orientate spre revizuirea performanței proceselor și sprijinul de reglementare. În cazul în care problemele de proces necesită în continuare corectarea, echipa destinatară trebuie să atribuie acțiuni și să finalizeze lucrarea. Defectele recunoscute în procedurile standard de transfer trebuie modificate. Echipa trebuie să pregătească, de asemenea, documente pentru depunerea reglementărilor; răspunde la întrebări; pregătiți-vă pentru inspecții și implementați sisteme pentru asistență tehnică continuă a producției. În cele din urmă, echipa trebuie să completeze toată documentația necesară.

Puncte cheie pentru transferul tehnologic de succes

În primul rând, este esențial ca criteriile de succes să fie definite, în avans, în scris. Atributele de calitate critică trebuie identificate, convenite și înregistrate. Toate părțile trebuie să cadă de acord asupra măsurilor de succes. În al doilea rând, reglementările impun ca transferul de tehnologie să fie efectuat într-un mod specific, organizat pentru a evita surprizele. Cea mai bună opțiune este să urmați liniile directoare de reglementare. În cele din urmă, transferul de tehnologie este dificil din mai multe motive: cultura și vocabularul oamenilor de la facilitățile de trimitere și primire pot diferi. Instalația de trimitere poate fi nemotivată sau incapabilă să coopereze cu instalația de primire, iar procedurile standard de operare nu se vor aplica probabil după schimbarea echipamentelor și instalațiilor. Pentru a asigura cele mai bune rezultate, echipele primitoare trebuie să planifice și să organizeze transferurile până la ultimul detaliu și să mențină în permanență o abordare disciplinată. Un partener cu experiență în transferul de tehnologie poate contribui la asigurarea succesului și la minimizarea cheltuielilor în timp și cost.

Referințe

Detalii articol

Tehnologie farmaceutică
Supliment: Parteneriat pentru succesul Bio/Pharma
Februarie 2019
Pagini: s10, s12 - s13, s34

Citare

Când faceți referire la acest articol, vă rugăm să îl citați ca G. Plane, „O abordare sistematică a transferului tehnologic și a extinderii”, Parteneriat pentru Suplimentul de succes Bio/Pharma (februarie 2019).

Despre autor

Avionul Guillaume este manager global de dezvoltare și marketing pentru soluțiile end-to-end ale BioReliance ale MilliporeSigma.