Ismaeil Maksoud

Departamentul de Pediatrie, Facultatea de Medicină, Damasc, Siria

Lina Kassab

Departamentul de Pediatrie, Facultatea de Medicină, Damasc, Siria

Abstract

Obezitatea cu debut rapid cu hipoventilație, disfuncție hipotalamică și sindromul de dereglare autonomă este o tulburare rară care se prezintă cu obezitate în evoluție rapidă cu mai multe tulburări endocrine în timpul copilăriei timpurii. Prezentăm aici un caz documentat al unei fete siriene de 6 ani cu simptome caracteristice ale obezității cu debut rapid cu disfuncție hipotalamică, hipoventilație și dereglare autonomă, asociată cu o masă abdominală (ganglioneurom matur).

INTRODUCERE

Obezitatea cu debut rapid cu hipoventilație, disfuncție hipotalamică și dereglare autonomă (ROHHAD) este o constelație clinică rară de simptome care a atras atenția medicală în anul 2000 de Katz și colab. care a descris un caz de sindrom de hipoventilație centrală cu debut tardiv (LO-CHS) și disfuncție hipotalamică (HD). Cazul a fost tratat prin ventilație nazală intermitentă cu presiune pozitivă, cu o analiză cuprinzătoare a 10 cazuri similare publicate anterior (LO-CHS/HD). [1] Numele „ROHHAD” a fost sugerat pentru prima dată de Ize-Ludlow și colab. [2]

Plângerea actuală a sindromului ROHHAD este obezitatea cu debut rapid, asociată cu anomalii ale funcțiilor hipotalamusului - reprezentate de unul sau mai multe dintre următoarele simptome: Hiperfagie, hiperprolactinemie, răspuns bont la nivelurile hormonului de creștere (GH) la testele provocatoare, perturbarea hormonului antidiuretic (ADH) secreție.

Aceste constatări asociate cu hipoventilație (centrală și/sau obstructivă), pe lângă unele semne care ar putea fi atribuite dereglării sistemului nervos autonom - reprezentată de instabilitate de reglare termică, tulburări de reacție pupilară, strabism nonparalitic, tulburări de motilitate gastro-intestinală. Atunci se ia în considerare sindromul ROHHAD.

În multe dintre cazurile raportate, a fost prezent un ganglioneurom sau ganglioneuroblastom concomitent. Mai mult, în aceste cazuri, a fost sugerat termenul ROHHAD și sindromul tumorii de crestă neurală (ROHHAD-NET). [3]

Cazul nostru este un sindrom ROHHAD cu un ganglioneurom abdominal rezecat, așa cum este descris în secțiunea următoare.

RAPORT DE CAZ

O fetiță de 6 ani a fost internată la Spitalul de Copii de la Universitatea Damasc, cu diagnosticul de masă abdominală, descoperită întâmplător prin ultrasunografie în timpul procesului de obezitate cu debut rapid.

În ultimul an, părinții ei au observat creșterea poftei de mâncare rezultând o creștere semnificativă în greutate. Acest lucru a fost asociat în ultimele 2 luni cu incontinență urinară nocturnă, thelarche prematur, sforăit și episoade de apnee obstructivă în somn (OSA).

Istoricul perinatal nu a fost remarcabil, cu o greutate la naștere de 3,2 kg și o lungime de 50 cm. Istoricul medical trecut a fost negativ, fără antecedente de boli genetice, neurologice sau endocrinologice în familie.

La examinarea fizică am înregistrat obezitate (greutate: 38 kg [> 3 deviație standard (DE)], înălțime: 119 cm [77,6% între 1 și 2 DE]). Percentila greutate/înălțime este de 99,8%. indicele de masă corporală = 26,8 (percentilă 99,7%> 95%) (Figurile [Figurile 1 1 și 2], 2], fața rotundă, (fără alte semne de Cushingoid habitus) și fără malformații scheletice. Thelarche prematur reprezentat de faza Tanner de înmugurire a sânului 2-3.

rapid

O diagramă de creștere care arată greutatea și statura pentru vârstă. Conform graficelor de creștere CDC

O diagramă care arată indicele de masă corporală pentru vârstă. Conform graficelor de creștere CDC

Examenul neurologic a fost normal, în afară de un strabism alternativ vizibil la ambii ochi în ultimele câteva luni cu un examen oftalmologic normal.

Radiologic

tomografia computerizată abdominală demonstrează o leziune de masă de 3,5 cm × 8 cm care atașează suprafața ventrală a vertebrelor lombare și sacrale, cu îmbunătățirea contrastului incongruent, împingând artera iliacă dreaptă și vena în partea dreaptă [Figurile [Figurile 3 3 și 4 4].

Tomografie computerizată abdominală cu contrast. Secțiunea coronară care arată masa

Tomografie computerizată abdominală cu contrast. Secțiune transversală care prezintă o masă de 4 cm × 5 cm (săgeată albă) pe partea dreaptă a celei de-a cincea vertebre lombare, mediană a mușchiului Psoas

Radiografia mâinii stângi și a încheieturii mâinii a arătat o vârstă osoasă de 8 ani (conform lui Gerulic și Pyle) compatibilă cu 0,73 înălțimea prezisă a adultului (înălțimea țintă parentală medie = 162,5 cm). (vârsta osoasă avansată> 2 SD). Imagistica prin rezonanță magnetică a creierului a fost normală.

Testele de laborator [Tabelul 1] nu au fost semnificative în afară de testul negativ GH provocator (folosind clonidină orală). Studiul bilateral al măduvei osoase a fost negativ. Nivelurile de enolază neuro-specifică, acidul vanililmandelic în urină s-au situat în limite normale.

tabelul 1

Valori generale de laborator

Consultul chirurgical a recomandat o biopsie chirurgicală prin laparoscopie. Cu toate acestea, din cauza unei complicații necontrolate a sângerării, a fost efectuată o excizie chirurgicală completă emergentă a tumorii. Tumora a fost atașată intim de vasele mari iliace drepte și de ureterul drept. În perioada postchirurgicală, fata a dezvoltat tahipnee cu cianoză, ceea ce nu a fost explicat de o fiziopatologie clară. A fost gestionată de hidratare, analgezie, antibiotice intravenoase cu spectru larg și oxigen suplimentar.

Radiografia toracică a arătat un indice cardiac ușor crescut. Ecocardiografia a arătat doar o ușoară insuficiență tricuspidă. Investigațiile de laborator sunt prezentate în Tabelul 2. Pacientul s-a îmbunătățit în următoarele 3 zile. Rezultatul patologiei a fost compatibil cu ganglioneuromul matur [Figurile [Figurile 5 5 și 6]. 6]. Ecografia abdominală a evidențiat o hidroureteronefroză pe partea dreaptă, tratată prin nefrostomie (o a doua intervenție chirurgicală a relevat o leziune ureterală iatrogenă).

masa 2

Valorile hormonale de laborator

Neoplasm schwannian bogat în stroma. H și E (× 10)

Neoplasmul este compus din celule exclusiv schwanniene cu grupuri mici de celule ganglionare mature distribuite individual. Nu s-au observat agregate de neuroblasti (× 40)

Ulterior, s-au observat teste crescute ale funcției hepatice, dar testele ulterioare au fost pozitive pentru infecția cu hepatită C tip 1A. Ea a primit regimul peg-interferonă/ribavirină cu 67.392 copii/ml, iar după 6 luni de tratament 62.795 copii/ml, de aceea gastroenterologul a decis să oprească tratamentul.

Diagnosticul sindromului ROHHAD a fost construit pe următoarele puncte: Istoricul creșterii rapide în greutate, cu hiperfagie concomitentă cu descoperirea unui ganglioneurom abdominal, noul debut strabism alternativ bilateral nonparalitic, răspunsul provocator GH tocit și problemele respiratorii (episoade OSA).

În urma diagnosticului, pacientul a avut simptome respiratorii înrăutățite care necesită utilizarea unui aparat BiPAP acasă. Mai mult, mai târziu, pacientul a avut nefrectomie corectă din cauza agravării funcției renale, care nu a răspuns la plasarea tubului de nefrostomie.

DISCUŢIE

Obezitatea cu debut rapid cu hipoventilație, disfuncție hipotalamică și sindrom de dereglare autonomă este o entitate clinică rară. Diagnosticul se bazează pe criterii clinice care pot fi împărțite în trei grupe principale:

Metabolice și endocrinologice

Creșterea rapidă în greutate (obezitate), care se observă că a fost dobândită după vârsta de 2 ani și este de obicei asociată cu hiperfagie. Această plângere este prezentă în 100% din cazuri (a fost prima manifestare în 80% din cazuri). [2,4]

Alte manifestări endocrinologice includ un spectru de semne HD, care pot fi prezente într-o mare variabilitate:

Insuficiența corticosuprarenală (hipocortizolism), a fost prezentă în aproximativ 26% din cazuri [2]

Răspuns anormal al hormonului de creștere, adică să aibă un răspuns GH maxim de 10 ng/ml, care este în general considerat drept dovadă a deficitului de GH. Această constatare a fost prezentă în aproximativ 58% din cazuri (30/51 pacienți) [4]

Hipotiroidismul, a fost prezent la (22/51 pacienți) 33%, [4] la (5/15 pacienți) 43% [2] din cazuri

Hiperprolactinemia a fost prezentă în 47% din cazuri (24/51 pacienți) [4]

Tulburările de pubertate (întârziate sau precoce), au fost prezente la (4/15 pacienți) 26%. [2] Pubertatea precoce a fost prezentă la (5/51 pacienți) 9%, [4] în timp ce hipogonadismul a fost prezent la (15/51 pacienți) 29% [4]

Tulburări de sodiu seric (Na): această problemă este observată în mod obișnuit în sindrom și este atribuită secreției inadecvate variabile și efectelor ADH. Hipernatremia a fost prezentă în 64% din cazuri (33/51 pacienți). [4] Hiponatremia a fost prezentă în 27% din cazuri (14/51 pacienți) și sindromul diagnosticului inadecvat de ADH a fost luat în considerare într-un caz. [4] Pe de altă parte, diabetul insipid (unele cazuri au fost dovedite cu testul privării de apă) a fost prezent doar la (9/51 pacienți) 17%, [4] (5/15 pacienți) 33% [2] din cazuri.

Hipoventilație centrală/obstructivă

Apnee obstructivă în somn și/sau episoade de stop respirator sedare postminimală.

Disregularea sistemului nervos autonom

Una sau mai multe dintre următoarele:

Disregulare termică: a fost prezentă în aproximativ 55% din cazuri (28/51 pacienți) [4]

Transpirație excesivă: a fost prezentă în aproximativ 23% din cazuri (12/51 pacienți) [4]

Manifestări oculare: reprezentat de strabism care a fost prezent în aproximativ 35% din cazuri (18/51 pacienți), [4] și/sau reacție papilară anormală la lumină care a fost prezentă în aproximativ 39% din cazuri (20/51 dintre pacienți), [4] și/sau ptoză

Manifestări cardiovasculare: care pot fi atribuite dereglării autonome (aritmii, dereglare a tensiunii arteriale). Pe de altă parte, în sindromul ROHHAD observăm frecvent grade variabile de cor-pulmonale secundare implicării pulmonare (hipoventilație centrală/obstructivă) [4]

Dismotilitate gastro-intestinală: fie diaree cronică, fie constipație. Acest lucru a fost prezent în 66% din cazuri (10/15 pacienți). [2]

Alte descoperiri includ:

Tumoră de crestă neuronală: sindromul ROHHAD ar putea fi asociat cu dezvoltarea tumorilor de crestă neurală în 33% din cazuri. [3,5] (Deci, termenul ROHHAD-NET „ROHHAD și sindromul tumorii de crestă neurală” a fost sugerat). Tumorile asociate sunt de obicei fie ganglioneurom, fie ganglioneuroblastom cu localizare toracică sau abdominală [2,3,4,5,4]

Tulburări de comportament: Chiar dacă sunt bine menționate în recenziile sindromului ROHHAD, acestea au fost în mare parte considerate ca fiind probleme secundare atribuite întregului statut clinic. Acestea au fost prezente în aproximativ 54% din cazuri (28/51 pacienți). [4] Mulți pacienți au avut o tulburare de dispoziție (depresivă), unii au prezentat unele modificări ale personalității. În timp ce puțini pacienți au prezentat psihoză. [2,4,6] Recent, avem gânduri despre importanța corelată a manifestărilor comportamentale și psihologice cu principalele caracteristici ROHHAD, iar sindromul poate veni cu acestea ca primă plângere. [6]

Până în prezent, aproape 80 de pacienți cu ROHHAD au fost raportați în literatura de specialitate; cu toate acestea, etiopatogeneza este încă neclară și dezbătută. În acest sindrom se presupune că atât cauzele genetice, cât și cele paraneoplazice sau mediată imunitar. Cu toate acestea, în acest moment, nu este disponibil un biomarker de diagnostic, iar diagnosticul se bazează exclusiv pe criterii clinice. [2,3,4,5,4]

Nu a fost stabilită nicio corelație clară în patogeneză până acum. Multe teorii ar putea fi sugerate pentru a explica această corelație:

Teoria genetică

Susținut de similitudinile cu sindromul congenital de hipoventilație centrală (CCHS) cunoscut și sub numele de. Blestemul lui Ondine, care se prezintă în perioada neonatală. În CCHS, homeobox2B (PHOX2B) asemănător a fost identificat ca genă care cauzează boala. Cu toate acestea, diferite cazuri au arătat că mutația PHOX2B nu este responsabilă pentru manifestările ROHHAD, [2] chiar și într-un raport de caz al unui gemeni monozigotic implicat. [7] Pentru cealaltă variantă sugerată a genelor HTR1A, OTP și PACAP, studiile au arătat că acestea nu sunt responsabile pentru ROHHAD. [8]

Teoria paraneoplazică/autoimună

Corelația dintre sindromul ROHHAD și neoplazie este susținută în literatura medicală prin observarea că aproape 33% din cazurile de ROHHAD sunt ROHHAD-NET (adică asociate fie cu ganglioneurom, fie cu ganglioneuroblastom). [5] Această coincidență sugerează că ar putea fi un fenomen paraneoplazic legat de neoplazie.

Aici, trebuie menționat faptul că manifestările ROHHAD (suport respirator, obezitate, tulburări endocrinologice, etc. etc.) nu s-au rezolvat după rezecția tumorii în cazurile de sindrom ROHHAD-NET. [3,4,9]

Persistența acestor manifestări dincolo de rezecția tumorii susține teoria patogenezei mediată de imunitate. În plus față de un raport care descrie doi copii cu sindrom ROHHAD a căror analiză a lichidului cefalorahidian a relevat o sinteză intratecală a benzilor oligoclonale. [10]

La autopsia efectuată în unele cazuri, s-a demonstrat infiltrarea limfocitară în interiorul hipotalamusului sau trunchiului cerebral, iar aceste constatări au sugerat că un proces mediat autoimun, similar cu sindromul de ataxie mioclonică opsoclonică, ar putea sta la baza sindromului ROHHAD. [11]

Paz-Priel și colab. a raportat un pacient în vârstă de 3 ani cu sindrom ROHHAD care a avut un răspuns favorabil la tratamentul imunoablativ cu doze mari de ciclofosfamidă 50 mg/kg/zi în 4 zile consecutive (după o ameliorare de scurtă durată cu rituximab „anti-CD20”). [9] Mai mult, într-un caz turcesc al sindromului ROHHAD-NET cu ganglioneuroblastom, a fost aplicat un protocol agresiv de imunosupresie cu o bună îmbunătățire relativă (folosind ciclofosfamidă, imunoglobulină intravenoasă, dexametazonă și apoi rituximab). [11] Aceste date ar putea deschide calea către o șansă terapeutică pentru sindromul ROHHAD prin imunoterapie.

Crestopatie neuronală

Această teorie este susținută de originea embriologică unită a hipotalamusului, a sistemului nervos autonom și a tumorilor de crestă neuronală observate în mai mult de o treime din cazurile de ROHHAD. Mai mult, prin postulările recente comune ale unor boli și sindroame asociate atribuite termenului de crestopatie neuronală.

Gestionarea până acum depinde de măsuri de susținere a insuficienței respiratorii prin utilizarea măsurilor neinvazive. Endocrinologic prin înlocuirea hormonilor deficienți (pentru hipotiroidism și hipocortizolism, dacă există). Administrarea unei diete echilibrate pentru a depăși hiperfagia necontrolată și obezitatea severă complicată.

CONCLUZIE

Obezitatea cu debut rapid cu hipoventilație, disfuncție hipotalamică și sindrom de dereglare autonomă este un termen emergent, care descrie o vagă boală medicală rară. Cu creșterea rapidă în greutate dincolo de perioada copilăriei târzii ca manifestare timpurie și celelalte manifestări autonome, endocrinologice și respiratorii după.

Etiologia nu este clară și întrebările care încearcă să rezolve puzzle-ul acestei constelații sunt puse continuu. Sunt necesare mai multe studii imunologice paralele cu studii genetice mai amănunțite pentru a elucida acest sindrom, care se poate concentra pe diferențierea celulelor crestei neurale și mecanismele de migrare, moleculele țintite și celulele în procesul autoimun dacă este dovedit.

Note de subsol

Sursa de asistență: Nil

Conflict de interese: Niciunul nu a declarat.